---
title: "Антенатальное использование антидепрессантов и потенциальный риск тератогенности и неблагоприятных исходов беременности — селективные ингибиторы обратно"
tags:
  - депрессия
  - психиатрия
  - UpToDate
category: "Аффективные расстройства и депрессия"
hub: "[[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]"
---

# Антенатальное использование антидепрессантов и потенциальный риск тератогенности и неблагоприятных исходов беременности — селективные ингибиторы обратно


> **Раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]  

> **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate)


---


Авторы:Донна Стюарт, главный менеджер, доктор медицины, FRCPCСимона Вигод, MD, MSc, FRCPC Редактор раздела:Дженнифер Пейн, доктор медицины Заместитель редактора:Дэвид Соломон, доктор медицины
Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы актуальен до: ВВЕДЕНИЕ —

Беременных пациенток с психическими заболеваниями часто лечат антидепрессантами. Например, исследования беременных пациенток в Европе показали, что антидепрессанты использовали примерно 3 процента [1-5], а в США — 8 процентов [6-9]. Наиболее часто используемыми и изученными препаратами являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [7,9-14].

СИОЗС и другие антидепрессанты проходят через плаценту и гематоэнцефалический барьер плода. Пренатальное воздействие, таким образом, связано с потенциальными рисками тератогенеза, неблагоприятными исходами беременности и постнатальными последствиями.

В этой теме рассматриваются возможные неблагоприятные последствия, связанные с использованием СИОЗС во время беременности, включая тератогенность, осложнения беременности и другие неблагоприятные последствия. Возможные побочные побочные эффекты антидепрессантов, кроме СИОЗС, послеродовые исходы у младенцев, подвергшихся воздействию антидепрессантов в утробе, принципы тератологии, выбор лечения для беременных с депрессией, безопасность антидепрессантов у кормящих и лечение послеродовой депрессии, обсуждаются отдельно:

● (См.  «Антенатальное применение антидепрессантов и риски тератогенности и неблагоприятных исходов беременности: лекарства, отличные от селективных ингибиторов обратного захвата серотонина».)

● (См.  «Антенатальное воздействие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторов обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗС): неонатальные исходы».)

● (См.  «Врожденные аномалии: подход к оценке».)

● (См.  «Антенатальная униполярная большая депрессия: лечение тяжёлой депрессии».)

● (См  . «Безопасность воздействия младенцев антидепрессантов и бензодиазепинов при грудном вскармливании».)

● (См.  «Тяжёлая послеродовая униполярная большая депрессия: лечение».)

ОГРАНИЧЕНИЯ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ —

Информация о рисках антидепрессантов во время беременности получена из исследований низкого и среднего качества. При отсутствии рандомизированных исследований доказательства основаны на наблюдательных исследованиях, которые могут выявить ассоциации, запутанные измеренными и остаточными (неизмеренными) факторами [10,13,15]. Наблюдательные исследования включают ретроспективные исследования случай-контроль, которые несут риск смещения воспоминаний. Кроме того, популяционные реестровые исследования обычно опираются на базы данных рецептов, которые могут неправильно классифицировать воздействие, учитывая, что пациенты могут не принимать назначенный препарат. Некоторые исследования не определяют точно исходы и не объединяют различные типы мальформаций с разной степенью тяжести — от лёгкой до тяжёлой. Другие исследования не уточняют дозу антидепрессанта или время его применения в течение дородового периода. Некоторые наблюдаемые связи между воздействием и исходом основаны на небольшом числе подвергшихся воздействию и поражённых младенцев, а некоторые связи могут возникать случайно из-за чрезмерного количества сравнений.

Специфические факторы, способные привести к ложным связям между воздействием антидепрессантов на плода и побочными последствиями, включают следующие [10,11,13,16-18]:

●Запутанность по показаниям — тревожность, депрессия и другие расстройства являются показаниями для применения антидепрессантов. Беременных пациенток с психическими заболеваниями и принимающих антидепрессанты часто сравнивают с беременными пациентами, которые здоровы и не принимают антидепрессанты; Таким образом, наблюдаемые связи между пренатальным воздействием антидепрессантов и исходами беременности могут быть запутаны воздействием психических заболеваний матери. Связь между антидепрессантом и результатом может быть ложной, поскольку именно заболевание связано с результатом.

●Тяжесть заболевания — Среди беременных пациенток с депрессией или тревожностью психическое расстройство обычно более выражено у пациентов, которым назначают антидепрессанты, чем у тех, кому не назначаются антидепрессанты.

●Другие возможные проблемы у пациентов, которым назначают антидепрессанты при определённом расстройстве, включают социодемографические факторы, такие как возраст и социально-экономический статус, сопутствующие общие медицинские и психиатрические заболевания, а также использование других лекарств (например, бензодиазепинов и антипсихотиков).

●Может существовать смещение в области наблюдения (наблюдения) так, что врожденные дефекты, которые могли бы остаться невыявленными, обнаруживаются у потомков пациентов, принимающих антидепрессанты, поскольку они с большей вероятностью проходят пренатальную и послеродовую ультразвуковую диагностику, эхокардиографию и тщательное послеродовое физическое обследование. Таким образом, вероятность выявления деформаций, особенно легких, таких как дефекты мелких желудочковых перегородок, которые часто закрываются в детстве, может быть выше.

Тератогенность — Наблюдаемые ассоциации, которые не совпадают в разных исследованиях, с меньшей вероятностью отражают реальный эффект. Считается, что тератогены последовательно вызывают схожие типы мальформаций в исследованиях [10]. Однако исследования воздействия антидепрессантов и неблагоприятных исходов беременности часто дают противоречивые результаты и не выявляют закономерности.

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА —

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) включают циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин. Неблагоприятные риски антидепрессантов при беременности изучены в СИОЗС более широко, чем в других антидепрессантах, поскольку СИОЗС применяются чаще [13,19-22]. В нескольких исследованиях пациентов, принимавших антидепрессанты в первом триместре (всего около 110 000), СИОЗС назначались примерно при 70–80 процентах [1,6,8,11,14,23]. Одно проспективное наблюдательное исследование беременных пациенток (n>4000) показало, что из 20 препаратов, наиболее часто назначаемых в первом триместре, три были СИОЗС (сертралин, флуоксетин и эсциталопрам) [6].

Хотя СИОЗС различаются по фармакологическим свойствам, наблюдаемые результаты беременности для каждого препарата (обычно на основе анализов с недостаточной мощностью), сопоставимы, что говорит о том, что влияние СИОЗС, вероятно, является классовым эффектом СИОЗС. Таким образом, исследования, изучающие дородовые риски СИОЗС, в первую очередь оценивают препараты коллективно, а не индивидуально.

Фармакология, назначение и побочные эффекты СИОЗС обсуждаются отдельно. (См.  «Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: фармакология, применение и побочные эффекты».)

Тератогенность — В исследованиях, анализировавших врождённые дефекты в разных системах органов, большинство исследований показали, что СИОЗС как класс лекарств не связаны с врождёнными аномалиями, что указывает на то, что СИОЗС не являются основными тератогенами [abstract_t">5,10-12,16-18,24-32].

Доказательства того, что СИОЗС не тератогенны, включают следующие наблюдательные исследования [33,34]:

●Мета-анализ 12 наблюдательных исследований сравнивал младенцев матерей, принимавших антидепрессанты во время беременности (n>50 000; в основном СИОЗС) с младенцами, не воздействовавшими (n>1 200 000) [35]. Риск врождённых пороков был сопоставим в обеих группах.

●Последующее исследование национального реестра (почти 1 300 000 рождений) сравнило младенцев, подвергшихся воздействию СИОЗС на ранних сроках беременности (n>10 000), с младенцами, не подвергшимися воздействию [29]. После корректировки с учётом возможных факторов (например, возраста матери, курения и индекса массы тела [ИМТ]), анализ показал, что риск тяжёлых врожденных пороков сопоставим в обеих группах.

●Исследование трёх национальных реестров включало беременности, которые подвергались воздействию СИОЗС (n>12 000) или не были (n>500 000) [33]. Заболеваемость крупных врожденных аномалий у экспонируемых и неэкспонированных потомков была сопоставимой (3,1 и 2,7 процента).

В исследованиях, в которых была обнаружена связь между воздействием СИОЗС и врожденными аномалиями, масштаб повышенного риска был мал, и анализы не учитывали соответствующие факторы, такие как депрессия или другие показания на СИОЗС [36]:

●Исследование национальных реестров из нескольких стран выявило младенцев, подвергшихся воздействию СИОЗС или венлафаксина в первом триместре (n>36 000), и младенцев, не подвергшихся воздействию (n>2 100 000); Анализ учитывал несколько потенциальных факторов, таких как возраст матери, курение, диабет и использование других лекарств (например, противоэпилептиков) [31]. Частота серьёзных врождённых дефектов была умеренно выше у младенцев, подвергшихся воздействию, чем у невоздействованных младенцев (коэффициент шансов 1,13, 95% ДИ 1,06-1,20). Однако этот клинически небольшой рост не был зафиксирован в анализах, которые дополнительно корректировали с учётом потенциальных семейных факторов, анализируя братьев и сестёр (2288 младенцев), диссонантных как по воздействию, так и по врождённым дефектам. Анализ, контролируемый братьями и сёстрами, показал, что воздействие не связано с повышенным риском серьёзных врождённых дефектов (коэффициент вероятностей 1,06, 95% ДИ 0,91-1,24); Это указывает на то, что повышенный риск, наблюдаемый в первоначальном анализе, был результатом остаточного смешивания, вызванного другими неизмеряемыми факторами, которые не были учтены в анализе.

●Мета-анализ девяти исследований включал беременных пациенток, получавших СИОЗС в первом триместре, и беременных пациенток в общей популяции [37]. Риск крупных врожденных аномалий был умеренно выше у потомства пациентов, получавших СИОЗС (относительный риск 1,11, 95% ДИ 1,03-1,19). Однако некоторые исследования имели ограниченный контроль над потенциальными запутанными факторами. Во втором анализе, ограниченном четырьмя исследованиями, включавшими только беременных пациенток с психиатрическими диагнозами, которые либо получали СИОЗС, либо нет, риск в обеих группах был сопоставимым (относительный риск 1,04, 95% ДИ 0,95-1,13). Включая только беременных пациенток с психиатрическими диагнозами как в группы, так и в невоздействованные, второй метаанализ контролировал наличие смешанности по показаниям.

Пороки сердца — неизвестно, связаны ли антенатальные СИОЗС с врождёнными пороками сердца. Хотя несколько исследований сообщали, что СИОЗС связаны с небольшим повышением риска сердечно-сосудистых дефектов [35,38], несколько других исследований не обнаружили связи между антеннатальным воздействием СИОЗС и пороками сердца [11,12,16,23,29,36]. Кроме того, в некоторых исследованиях, которые выявили, что антенатальные СИОЗС связаны с пороками сердца, анализы не учли возможные сопутствующие факторы [33,39].

Наблюдательные исследования, выявшие связь между пренатальным воздействием антидепрессантов и небольшим повышением риска сердечно-сосудистых дефектов, включают следующее:

●Мета-анализ 13 исследований сравнивал младенцев матерей, которые использовали антидепрессанты (N>20,000; в основном СИОЗС) во время беременности, с младенцами, которые не подвергались воздействию (n>1,500,000) [35]. Корректировка с учётом потенциальных сопутствующих факторов различалась в разных исследованиях и включала возраст матери, курение и психические расстройства. Риск врождённых пороков сердца был повышен в группе, подвергшейся воздействию антидепрессантов (относительный риск 1,4, 95% ДИ 1,1-1,7). Учитывая, что базовый риск сердечно-сосудистых пороков в общей популяции младенцев составляет примерно 1 процент или 10 к 1000 [40], относительный рост риска на 1,4 приведёт к абсолютному риску 14 из 1000 живорождённых.

●Метаанализ из 10 исследований показал, что риск врождённых пороков сердца был выше у младенцев, подвергшихся воздействию СИОЗС в утробе (n>22 000), по сравнению с младенцами, не воздействовавшими (n>2 300 000; коэффициент шансов 1,32, 95% ДИ 1,01-1,73) [38]. На каждые 1000 детей в каждой группе приходилось ещё два случая сердечных дефектов в группе (абсолютная разница в риске). Однако гетерогенность между исследованиями была умеренной или большой.

●Последующее исследование национального реестра включало младенцев, которые либо подвергались воздействию СИОЗС в утробе (n = 845), либо не подвергались воздействию (n>70 000) [41]. После корректировки с учётом возможных причин смешения (возраст матери, год зачатия и использование противоэпилептических препаратов или инсулина) анализы выявили повышенный риск «тяжёлых врождённых пороков сердца» в группе, подвергшейся воздействию, по сравнению с незадействованными младенцами (0,71 против 0,17 процента). Однако этот результат основывался только на шести положительных случаях в группе (что ограничивало точность оценки), и корректировка с учётом смешивания была ограничена. Более того, общий риск врождённых пороков сердца при воздействии СИОЗС не был повышен (1,30 против 0,75 процента младенцев), а также не был повышен риск дефектов желудочковой перегородки, предсердной перегородки или стеноза лёгочного клапана.

Наблюдательные исследования, которые показали, что пренатальное воздействие СИОЗС не связано с повышенным риском пороков сердца, включают следующие данные [29,37]:

●Мета-анализ четырёх исследований включил почти 2 миллиона беременных пациенток, которые либо использовали, либо не использовали СИОЗС; три исследования использовали электронные медицинские карты, а одно — самооценочные анкеты для оценки использования СИОЗС [42]. Средняя продолжительность наблюдения варьировалась от выписки после родов до шести лет. Корректировка на возможные сопутствующие факторы различалась в разных исследованиях и включала материнскую депрессию, факторы риска врождённых сердечных заболеваний и употребление других психотропных препаратов. Риск врождённых пороков сердца у открытых и невоздействованных потомков был сопоставим.

●Последующее исследование национальных реестров из нескольких стран выявило младенцев, подвергшихся воздействию СИОЗС или венлафаксина в первом триместре (n>36 000), и младенцев, не подвергшихся воздействию (n>2 100 000); Анализ учитывал несколько потенциально смешивающих факторов, включая семейные факторы, анализируя братьев и сестёр (2288 младенцев), которые диссонансируют как по воздействующему, так и по врождённым дефектам [31]. Частота пороков сердца не увеличивалась у младенцев, подвергающихся воздействию антидепрессантов.

●Исследование национальной базы данных первичной медико-санитарной помощи выделило три группы беременных пациенток: тех, кто лечился от депрессивных и тревожных расстройств СИОЗС в первом триместре (воздействован, n>2700), пациентов, которые лечились от депрессивных и тревожных расстройств СИОЗС до беременности, но не во время беременности (прекращение приема лекарств, n>5100), а также тех, кто не лечился антидепрессантами до или во время беременности (не подвергался воздействию, n>200 000) [43]. После учёта потенциальных сопутствующих факторов (например, возраст матери, употребление алкоголя и/или наркотиков, а также применение антипсихотиков) анализы показали, что риск врождённых сердечных аномалий в течение пяти лет после рождения составляет:

•Сопоставимо по обнажённому и неэкспонированному потомству

•Сопоставимо в группе младенцев с воздействием и прекращения медикаментозного лечения (этот анализ контролировал замешательство по показаниям)

Исследование также показало, что независимо от назначения антидепрессантов несколько ковариатов связаны с повышенным риском пороков сердца: увеличение возраста матерей, диабет во время беременности, проблемное употребление алкоголя и нелегальных наркотиков, а также ожирение. Это говорит о том, что оценки исследований, не учитывающих эти переменные, могут быть некорректными из-за остаточного смешения.

Несогласованные результаты относительно связи между антеннатальным воздействием СИОЗС и риском врождённых пороков сердца могут объясняться по крайней мере частично генетическими факторами, изменяющими риск [44,45]. В одном исследовании эта гипотеза рассматривалась у диады мать и младенца, в которую участвовали 1180 младенцев с пороками сердца и 1644 контрольных младенцев без серьёзных пороков сердца [46]. Исследователи сосредоточились на генетических вариантах, связанных с метаболическими путями фолата, гомоцистеина и глутатиона/транссульфурации, которые связаны с риском сердечных дефектов и могут также подвергаться воздействию СИОЗС, поскольку они участвуют в синтезе нейромедиаторов, таких как серотонин. Анализ генетических образцов показал, что у пользователей СИОЗС распространённые материнские и младенческие генотипы, связанные с этими метаболическими путями, увеличивают риск сердечных дефектов в разной степени в зависимости от конкретного гена (относительный риск варьируется от 1,8 до 8,0). Среди тех, кто не принимает СИОЗС, те же генетические варианты не увеличивали риск. Эти результаты являются предварительными, а внутриутробное генетическое тестирование младенцев не входит в стандартную клиническую практику.

Осложнения беременности

Потеря беременности — Большинство исследований показывают, что СИОЗС связаны с минимальным или отсутствующим риском потери беременности (также называемого спонтанным абортом или выкидышем); Это особенно заметно в исследованиях, контролирующих потенциальные смешивающие факторы [47]:

●Исследование национального реестра выявило беременных пациенток с депрессией, которые либо лечились СИОЗС или другими антидепрессантами (н>22 000 беременностей), либо не лечились этими препаратами (n>1800 беременности) [48]. Анализ контролировал возможные факторы, вызывающие смешивание (например, возраст матери, другие лекарства и употребление веществ), и показал, что риск выкидыша в обеих группах сопоставим.

Во втором исследовании с использованием тех же данных реестра пациентки, подвергшиеся воздействию СИОЗС в первые 35 дней беременности (n>22 000), сравнивали с пациентами, прекращавшими лечение СИОЗС за 3–12 месяцев до зачатия (n>14 000) [49]. Частота выкидыша была сопоставимой как в группе с воздействием, так и в контрольной группе (13 и 14 процентов).

●Другое исследование национального реестра выделило три группы беременных пациенток: тех, кто использовал СИОЗС во время беременности (подвергшись воздействию — n>20 000), тех, кто использовал СИОЗС, но прекратил их до беременности (прекратил приём СИОЗС, n>5000), и тех, кто не использовал СИОЗС (не испытывал воздействия, n>1 миллион) [50]. После учёта потенциальных сопутствующих факторов (например, возраста матери, употребления алкоголя и табака, а также предыдущих выкидышей) анализы показали, что риск спонтанного аборта в первом триместре был немного выше в:

•Воздействие СИОЗС по сравнению с невоздействованными беременностями (коэффициент риска 1,08, 95% ДИ 1,04-1,13)

•Беременности с прекращением использования СИОЗС по сравнению с невоздействованными беременностями (коэффициент риска 1,26, 95% ДИ 1,16-1,37)

•Беременности с прекращением использования СИОЗС по сравнению с воздействующими беременностями

●Третье исследование в реестре сравнивало беременности с воздействием СИОЗС в первом триместре (n>52 000) с незадействованными беременностями (n>900 000) [51]. После корректировки с учётом возможных факторов, вызывающих смешанность (например, возраст матери, предыдущие потери беременности и другие лекарства), анализ показал, что:

•Воздействие СИОЗС было связано с небольшим, клинически незначительным риском потери беременности, который не был статистически значимым (коэффициент риска 1,03, 95% ДИ 1,00-1,05)

•Абсолютный риск потери беременности в:

-Беременность с воздействием СИОЗС составила 13,5 процента (95% ДИ 13,2-14,5 процента)

-Беременность без воздействия составляла 13,1 процента (95% ДИ 13,0-13,2 процента)

Гипертонические расстройства беременности — Неясно, связаны ли СИОЗС с небольшим повышением риска гипертонических расстройств во время беременности из-за разницы в различных мета-анализах [52,53].

Гестационный диабет — Антенатальные СИОЗС, по-видимому, не связаны с гестационным сахарным диабетом. Исследование административных наборов данных здравоохранения включало случаи гестационного диабета (почти 21 000) и контрольных беременных пациенток без гестационного диабета (n>200 000) [54]. Случаи и контрольные группы были сопоставлены по году беременности. После корректировки с учётом потенциальных факторов (например, социодемографических переменных, хронических сопутствующих заболеваний матери и медикаментов, кроме антидепрессантов), анализ показал, что использование СИОЗС у случаев и контроля было сопоставимо.

Послеродовое кровотечение — Возможно, что воздействие СИОЗС в третьем триместре связано с повышенным риском послеродового кровотечения [55]. Некоторые исследования показали, что СИОЗС связаны с послеродовым кровоизлиянием; однако эти результаты могут быть опровергнуты указанием (см. выше «Ограничения доказательств »). Другие данные свидетельствуют о том, что показания к СИОЗС, такие как тревожные и депрессивные расстройства, а не сами по себе СИОЗС, связаны с повышенным риском послеродового кровоизлияния. Кроме того, несколько исследований не выявили связи между воздействием СИОЗС и послеродовым кровоизлиянием.

Наблюдательные исследования, которые показали, что воздействие СИОЗС в третьем триместре связано с послеродовым кровоизлиянием, включают следующие данные [56,57]:

●Исследование общенациональной базы данных страховых случаев выявило беременных пациенток с расстройствами настроения или тревожности (преимущественно депрессией), которые либо лечились СИОЗС при родах (n>11 000), либо не получали антидепрессанты в течение пяти месяцев до родов (n>69 000) [58]. После учёта потенциальных факторов, вызывающих смешивание (например, возраст матери, коагулопатии и использование других лекарств), анализ показал, что послеродовое кровотечение произошло у большего числа пациенток, подвергавшихся воздействию СИОЗС, чем у тех, кто не подвергался воздействию СИОЗС (4 против 3 процентов).

●В исследовании, изучавшем больничные записи беременных пациенток, родивших живых детей вагинально, послеродовое кровотечение произошло у большего числа пациенток, использовавших СИОЗС во время беременности (n = 500), по сравнению с теми, кто не принимал (n>39 000; 18 против 9 процентов) [59]. In addiВ то же время средний объём потери кровообращения был немного выше у пациентов, подвергшихся воздействию СИОЗС, чем у контроля (484 против 398 мл у неиспользующих).

●Исследование данных административного здравоохранения для беременных пациенток изучало частоту послеродовых кровоизлияний у тех, кто поздно находился в состоянии воздействия антидепрессантов (n = 558; преимущественно СИОЗС или венлафаксин), а также у пациентов с психическими расстройствами, которым не назначались антидепрессанты (контрольные группы; n = 1292) [60]. Послеродовое кровотечение произошло у большего числа пациентов, подвергшихся воздействию антидепрессантов, чем у контроля (16 против 11 процентов).

Одно исследование, в котором СИОЗС не связаны с послеродовым кровоизлиянием, но психиатрические диагнозы связаны с послеродовым кровоизлиянием, использовало данные национального реестра для выявления трёх когорт беременностей: воздействие СИОЗС во втором и/или третьем триместре (n>8000), пациенток с психиатрическими диагнозами, связанными с использованием СИОЗС, но без воздействия антидепрессантов (психиатрические контроли,  n>9000), а также пациенты без психиатрических диагнозов, связанных с использованием СИОЗС и без контакта с антидепрессантами (невоздействованная группа, n>31 000) [5]. После корректировки с учётом потенциальных сопутствующих факторов (например, возраста матери на момент родов, использования других лекарств и хронических общих заболеваний) анализы показали, что:

●Риск послеродового кровоизлияния был немного ниже у пациенток с воздействием СИОЗС по сравнению с психиатрической контрольной группой (коэффициент шансов 0,84, 95% ДИ 0,71-1,00).

●Вероятность послеродового кровоизлияния у пациенток с воздействием СИОЗС и невоздействованной группы была сопоставимой.

●Послеродовое кровотечение было более вероятным в психиатрической контрольной группе, чем у невоздействованной группы (коэффициент вероятности 1,3, 95% ДИ 1,1-1,5).

Кроме того, следующие наблюдательные исследования показали, что воздействие СИОЗС в третьем триместре не связано с послеродовым кровоизлиянием:

●Исследование административных наборов данных здравоохранения выявило беременности, включавшие воздействие СИОЗС в последний месяц перед родами (n>6000) и беременности без контакта (n>300 000) [61]. После корректировки с учётом возможных факторов, таких как возраст матери, диабет и расстройства настроения, анализ показал, что риск послеродового кровоизлияния сопоставим в обеих группах.

●В исследовании национального реестра, сравнивавшем беременных пациенток с СИОЗС или ингибитором обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗН) после 30-й недели беременности (n = 123), с неконтактными беременными пациентками (n>55 000), частота послеродовых кровоизлияний была схожа [62].

●Проспективное исследование включало беременных пациенток, которые либо принимали СИОЗС или СИОЗС в третьем триместре (n = 51), либо не принимали (n = 212); Частота послеродовых кровоизлияний в обеих группах была сопоставимой [63].

Многочисленные исследования показывают, что антенатальные антидепрессанты не связаны с послеродовым кровоизлиянием, если их прекращают не менее чем за 30 дней до родов [5,57].

Преждевременные роды — Многочисленные наблюдательные исследования беременных показывают, что воздействие СИОЗС связано с повышенным риском преждевременных родов (например, <37 недель гестационного возраста) [64,65]:

●Мета-анализ 18 исследований (n>1 200 000 беременных пациенток) показал, что воздействие СИОЗС связано с преждевременными родами (относительный риск 1,7, 95% ДИ 1,5-1,9) [66], что соответствует предыдущему метаанализу 13 исследований (коэффициент вероятностей 1,6) [67].

●Мета-анализ трёх исследований включал беременных пациенток, получавших лечение СИОЗС в первом триместре (n>16 000) и беременных пациенток с депрессией, но без воздействия СИОЗС (n>97 000) [68]. Воздействие СИОЗС было связано с небольшим повышением риска преждевременных родов (коэффициент 1,2, 95% ДИ 1,1-1,3).

●Впоследствии исследование национального реестра сравнило младенцев, подвергшихся воздействию СИОЗС первого триместра (n>18 000), с младенцами, не воздействованными (n>1 500 000) [14]. После учёта потенциальных смешивающих факторов, таких как возраст родителей и история психиатрических заболеваний, анализы показали, что риск преждевременных родов был умеренно выше в группе, подвергшейся воздействию, чем в группе без воздействия (коэффициент шансов 1,3, 95% ДИ 1,2-1,4).

Кроме того, антенатальное воздействие связано с небольшим сокращением гестационного возраста при рождении, которое может не иметь клинического значения (например, три дня). Мета-анализ 15 исследований (количество беременных пациенток, не зарегистрированных) показал, что воздействие антидепрессантов (в основном СИОЗС) связано со снижением гестационного возраста при рождении [67]. Однако средняя разница в гестационном возрасте между подвергшимися воздействию и неконтактными младенцами составляла примерно три дня, что, вероятно, не имеет клинического значения. Последующее ретроспективное исследование также показало, что роды происходили на три дня раньше у пациентов, подвергшихся воздействию СИОЗС [59], а проспективное исследование показало, что беременность сократилась на два дня [65]. Кроме того, проспективное исследование 145 беременных пациенток, получивших СИОЗС (90 процентов выборки) или венлафаксин в первом триместре, не выявило связь между воздействием и гестационным возрастом при рождении [69].

Влияние СИОЗС на преждевременные роды может быть связано с временем воздействия. В мета-анализе 41 наблюдательного исследования (n>5 000 000 беременных пациенток), которые учитывали потенциальные факторы, вызывающие смешивание (например, возраст матери, курение и анамнез преждевременных родов), воздействие антидепрессантов (в основном СИОЗС) в первом триместре не было связано с преждевременными родами [70]. Однако воздействие в третьем триместре было связано с преждевременными родами (коэффициент вероятностей 2,0, 95% ДИ 1,6-2,4); Контроль депрессии не устранил эффект.

Хотя вес доказательств указывает на то, что воздействие СИОЗС связано с преждевременными родами, некоторые результаты исследования показывают, что именно психиатрические диагнозы отвечают за наблюдаемые связи между антеннатальными СИОЗС и преждевременными родами. Исследование национального реестра выявило три когорты беременности: воздействие СИОЗС (н>15 000), пациенток с психиатрическими диагнозами, связанными с применением СИОЗС, но без воздействия антидепрессантов (психиатрическая контрольная группа, n>9000), и пациентов без психиатрических диагнозов, связанных с применением СИОЗС, и без контакта с антидепрессантами (группа без воздействия — n>31 000) [5]. После корректировки с учётом потенциальных сопутствующих факторов (например, возраст матери на момент родов, использование других лекарств и хронические общие медицинские заболевания) анализы показали, что риск преждевременных родов составляет:

●Ниже у пациентов с воздействием СИОЗС, чем у психиатрической контроля (коэффициент 0,84, 95% ДИ 0,74-0,96).

●Сопоставимо как у пациентов с воздействием СИОЗС, так и у невоздействованной группы.

●Чаще встречается в психиатрической контрольной группе, чем в группе без контакта (коэффициент шансов 1,3, 95% ДИ 1,1-1,4).

Низкая масса при рождении — Неясно, связано ли использование СИОЗС во время беременности с низкой массой при рождении из-за противоречивых результатов в наблюдательных исследованиях.

Следующие наблюдательные исследования у беременных пациенток, которые либо получали СИОЗС, либо не показали, что пренатальное воздействие СИОЗС может быть связано с низкой массой при рождении:

●Мета-анализ девяти исследований (n>1 200 000 беременных пациенток) показал, что воздействие на СИОЗС были связаны с низкой массой при рождении (<2500 г; относительный риск 1,5, 95% ДИ 1,2-1,8) [66]. Однако гетерогенность между исследованиями была значительной.

●Мета-анализ, включающий 15 исследований с почти 2 миллионами беременных пациенток, показал, что использование СИОЗС связано с низкой массой при рождении (относительный риск 1,4, 95% ДИ 1,1-1,7) и низким уровнем для гестационного возраста (отношение риска 1,5, 95% ДИ 1,2-1,8). Однако для обоих результатов гетерогенность между исследованиями была умеренной или большой [71]. Кроме того, неясно, учитывали ли исследования возможные факторы, вызывающие замешательство, такие как возраст матери или психиатрический анамнез.

●В некоторых исследованиях воздействие СИОЗС в первом триместре было связано с снижением массы при рождении примерно от 120 до 190 г:

•Мета-анализ двух исследований включал беременных пациенток, получавших лечение СИОЗС в первом триместре (н>15 000) и беременных пациенток с депрессией, но без воздействия СИОЗС (н>92 000) [68]. Вес при рождении был ниже у потомков пациентов, получавших СИОЗС, у потомков контроля, так что средняя разница в группе с СИОЗС была на 117 г меньше.

•Одно проспективное исследование 145 беременных пациенток, получивших СИОЗС (90 процентов выборки) или венлафаксин в первом триместре, показало, что после контроля потенциальных факторов, таких как возраст матери, тревожность и депрессивные симптомы, высокие суточные дозы были связаны со средним снижением массы при рождении на 187 г [69]. Однако анализы не показали зависимость дозы и ответа между воздействием и малым уровнем для гестационного возраста.

Доказательства, свидетельствующие о том, что пренатальное воздействие антидепрессантов не связано с низкой массой при рождении, включают следующие наблюдательные исследования, контролирующие сбивание с пути по показаниям [72]:

●Метаанализ 20 исследований (количество беременных пациенток не указано) показал, что вес при рождении был ниже у детей матерей, принимавших антидепрессанты (в основном СИОЗС), чем у всех матерей, которые не принимали [67]. Однако средняя разница между подвергшимися и неконтактным детям составила 74 г — небольшая разница, которая вряд ли будет клинически значимой. Более того, при сравнении депрессивных матерей, принимавших антидепрессанты во время беременности, с депрессивными матерями, не подвергавшимися антидепрессантам (шесть исследований), связь между воздействием антидепрессантов и снижением веса при рождении перестала быть статистически значимой.

●Впоследствии исследование национального реестра выявило беременности с воздействием СИОЗС (n>15 000) и беременности у пациентов с психиатрическими диагнозами, связанными с использованием СИОЗС, но без воздействия антидепрессантов (психиатрическая контрольная группа, n>9000) [5]. После корректировки с учётом потенциальных сопутствующих факторов (например, возраст матери при родах, использование других лекарств и хронические общие заболевания) анализы показали, что риск рождения молодым в гестационном возрасте был сопоставим в обеих группах.

●В другом последующем исследовании национального реестра младенцы, подвергшиеся воздействию СИОЗС первого триместра (n>18 000), сравнивали с младенцами, не воздействовавшими (общее число н>1 500 000) [14]. После учета потенциальных смешивающих факторов, таких как возраст родителей и история психиатрических заболеваний, анализы показали, что риск рождения в молодом возрасте для гестационного возраста у подвергшихся воздействию и невоздействию младенцев был сопоставим.

Балл Апгара — Неясно, связано ли антенатальное воздействие СИОЗС с низкими баллами Апгара (<7 баллов) (калькулятор 1), поскольку проведено относительно мало исследований. Хотя наблюдательные исследования показали, что риск низких показателей Апгара выше у новорождённых, подвергающихся воздействию СИОЗС в утробе, по сравнению с нео-невоздействованными, исследования обычно учитывали ограниченное число (например, два или три) потенциальных смешивающих факторов. Кроме того, абсолютная величина разницы в баллах между воздействовавшими и неэкспонированными новорождёнными кажется клинически значимой:

●Исследование с регистром выявило беременных пациенток с психическими расстройствами (преимущественно депрессивными или тревожными расстройствами) и сравнило результаты у потомков, подвергшихся воздействию СИОЗС во втором и/или третьем триместре, с потомками, которые не подвергались воздействию [5]. После корректировки с учётом потенциальных сопутствующих факторов (паритет и ИМТ) риск пятиминутных оценок Апгара <7 был выше у открытых новорождённых, чем у неэкспонированных новорождённых (коэффициент шансов 2,2, 95% ДИ 1,7-2,7).

●Ретроспективное исследование использовало данные из госпитальных реестров рождений почти 25 000 рождений, включая младенцев, подвергшихся воздействию СИОЗС в утробе (n = 358) [73]. После корректировки с учётом возможных факторов смешивания (возраст матери, курение и прегравидный ИМТ) низкие показатели Апгара (<7) через пять минут чаще встречались у подвергшихся воздействию младенцев, чем у младенцев без контакта (коэффициент вероятностей 2,3, 95% ДИ 1,5-3,5).

●Мета-анализ 14 исследований показал, что показатели Апгара через пять минут были ниже у младенцев, подвергшихся воздействию антидепрессантов в утробе (в основном СИОЗС), по сравнению с младенцами, не воздействовавшими [67]. Однако средняя разница между двумя группами составила всего 0,2 пункта, что, вероятно, не является клинически значимым.

Перинатальная смерть — Многочисленные исследования показывают, что СИОЗС не связаны с повышенным риском перинатальной смерти [74]. Например:

●Исследование национальных реестров из пяти стран (n>1 600 000 рождений) включало более 29 000 матерей, получивших рецепт на СИОЗС во время беременности; Среди рождений было более 6000 мертворождённых, 3600 неонатальных смертей и 1500 послеродовых смертей [75]. После учета потенциальных сопутствующих факторов (например, возраст матери, курение, диабет и психиатрические заболевания) анализы показали, что риски мертворорождения, неонатальной и послеродовой смерти сопоставимы для пациенток, которые использовали или не использовали СИОЗС.

●Ретроспективное исследование использовало данные из госпитальных реестров рождений почти 25 000 рождений, включая младенцев, подвергшихся воздействию СИОЗС в утробе (n = 358) [73]. После корректировки с учётом возможных факторов смешивания (возраст матери, курение и ИМТ до прегравиды), перинатальная смертность была сопоставимая как у подвергшихся воздействию, так и у невоздействовавших младенцев (коэффициент вероятностей 2, 95% ДИ 0,6-6).

Послеродовые эффекты — Потенциальные неонатальные проблемы, такие как неонатальный поведенческий синдром, нейроразвитие и устойчивая легочная гипертензия новорождённого, обсуждаются отдельно. (См.  «Антенатальное воздействие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторов обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗС): неонатальные исходы».)

Конкретные СИОЗС — Мы не считаем один СИОЗС «безопаснее» или «менее безопасным» для использования во время беременности, чем другой, за исключением, возможно, пароксетина. Несколько исследований показали, что пароксетин был связан с небольшим повышением риска врождённых сердечно-сосудистых порогов; однако другие исследования не обнаружили такого риска. (См. «Пароксетин » ниже.)

Немногие исследования обладают достаточной силой, чтобы оценить риски, связанные с этим специфические СИОЗС, включая более широко изученные препараты, такие как циталопрам, флуоксетин, пароксетин и сертралин. Более новые (например, эсциталопрам) и менее часто используемые СИОЗС (например, флувоксамин) изучены менее эффективно. Кроме того, в исследованиях, оценивающих отдельные СИОЗС, наблюдается значительное несоответствие в типе и масштабе зарегистрированных побочных событий, что говорит о том, что наблюдаемые ассоциации менее склонны к реального эффекта [10]. Однако исследования специфических СИОЗС указывают на их связь с послеродовым кровоизлиянием, как и некоторые исследования, оценивающие СИОЗС коллективно. (См. выше «Послеродовое кровоизлияние ».)

В следующих разделах рассматриваются исследования тератогенности и осложнений беременности для конкретных СИОЗС. По некоторым конкретным СИОЗС существуют отрицательные результаты, отличающиеся от результатов исследований, оценивавших их в целом, что может быть отчасти связано с меньшими размерами выборки для конкретных СИОЗС. Например, СИОЗС как класс связан с небольшим повышением риска гипертонических расстройств во время беременности (см. выше «Гипертонические расстройства беременности »), тогда как циталопрам — нет. (См. «Осложнения беременности » ниже.)

Циталопрам

Тератогенность — Воздействие циталопрама , согласно наблюдательным исследованиям, связано с минимальным или отсутствующим риском врождённых дефектов [10,12,23,26,27,31,41,76-78]. Было проведено множество обнадеживающих мета-анализов, включая следующие:

●Мета-анализ семи исследований показал, что частота врождённых пороков у младенцев, которые подвергались воздействию (n>7000) или не подвергались (N>2 300 000) в утробе циталопраму , была сопоставимой [38]. Кроме того, частота крупных пороков и сердечных аномалий были сопоставимы для обеих групп.

●Систематический обзор выявил четыре исследования, в которых участвовали почти 2 миллиона беременных пациенток, которые либо использовали, либо не использовали СИОЗС; Средняя продолжительность наблюдения варьировалась от выписки после родов до шести лет, а корректировка с учётом потенциальных сопутствующих факторов варьировалась в разных исследованиях [42]. Мета-анализ трёх исследований показал, что риск врождённых пороков сердца у обнаженных и невоздействованных потомков сопоставим.

●Мета-анализ включал два исследования беременных пациенток с психическими расстройствами (которые контролировали запутанность по показаниям), которые использовали или не использовали циталопрам в первом триместре [37]. Корректировка с учётом других потенциальных факторов включала возраст матери, диабет, гипертонию и другие факторы. Риск крупных врождённых аномалий в совокупности различных органов был сопоставим у потомства как у подверженных воздействию, так и у невоздействованных матерей, как и специфический риск врождённых пороков сердца.

В некоторых наблюдательных исследованиях, которые обнаружили связь между ранним воздействием циталопрама и врождёнными дефектами [36,79,80], тип дефекта варьировался в разных исследованиях, что говорит о том, что результаты не отражали реальных эффектов [10,34,39], и что циталопрам не является основным тератогеном [81].

Осложнения беременности — Большинство исследований показали, что циталопрам не связан с серьёзными осложнениями беременности, за исключением послеродовых кровоизлияний:

●**Спонтанный аборт** – Многочисленные исследования показывают, что циталопрам не связан со спонтанным абортом [49]. Например, исследование национального реестра выявило беременных пациенток с депрессией и показало, что риск спонтанного аборта сопоставим у пациентов, получавших циталопрам, и у тех, кто не подвергался воздействию антидепрессантов [48].

●**Гипертонические расстройства беременности** – Многочисленные исследования показывают, что циталопрам не связан с гипертоническими расстройствами беременности [82]. В качестве примера, исследование базы данных страховых случаев показало, что среди беременных пациенток с депрессией риск преэклампсии был сопоставимым у пациентов, получавших циталопрам во втором и третьем триместрах (n>1000), так и у пациентов, не принимавших антидепрессанты (n>59 000) [83].

●**Послеродовое кровотечение** – исследование беременных пациенток с расстройствами настроения или тревожности в общенациональной базе данных страховых случаев показало, что использование циталопрама во время родов (n>800) связано с послеродовым кровоизлиянием (относительный риск 1,5, 95% ДИ 1,1-2,0) [58].

Эсциталопрам

Тератогенность — Несколько исследований показывают, что эсциталопрам не связан с тератогенными эффектами [10,78]:

●Мета-анализ трёх наблюдательных исследований показал, что частота врождённых пороков у младенцев, подвергшихся воздействию (n>600) или не (N>1 700 000) в утробе с эсциталопрамом , была сопоставимой [38]. Кроме того, частота крупных пороков и сердечных аномалий были сопоставимы для обеих групп.

●Последующее исследование с использованием национально репрезентативной базы данных показало, что частота крупных врожденных аномалий сопоставита у детей, подвергавшихся воздействию эсциталопрама в первом триместре (n = 333), и у детей матерей с немедикаментозной депрессией (n>23 000) [27]. Кроме того, частота основных сердечных аномалий была сопоставимой для обеих групп.

●Мета-анализ включал пять исследований беременных пациенток из общей популяции; корректировка с учётом потенциальных сопутствующих факторов различалась в разных исследованиях [37]. Риск серьёзных врождённых аномалий у детей матерей, которые использовали или не использовали эсциталопрам во время беременности был сопоставим.

Осложнения беременности — Эсциталопрам , по-видимому, не связан с серьёзными осложнениями беременности, за исключением послеродовых кровотечений:

●**Спонтанный аборт** – Многочисленные исследования показывают, что эсциталопрам не связан с самопроизвольным абортом [49]. В качестве примера, исследование национального реестра выявило беременных пациенток с депрессией и показало, что риск самопроизвольного аборта сопоставим у пациентов, получавших эсциталопрам, и у пациентов, не подвергающихся воздействию антидепрессантов [48].

● **Гипертонические расстройства беременности** – исследование базы данных страховых случаев показало, что среди беременных пациенток с депрессией риск преэклампсии был сопоставим у пациентов, лечивших эсциталопрам во втором и третьем триместрах (n>1000), а также у пациентов, не принимавших антидепрессанты (n>59 000) [83].

●**Послеродовое кровотечение** – исследование беременных с расстройствами настроения или тревожности в общенациональной базе данных страховых случаев показало, что использование эсциталопрама во время родов (n>1000) было связано с послеродовым кровотечением (относительный риск 1,6, 95% ДИ 1,2-2,1) [58].

Флуоксетин

Тератогенность — Большинство наблюдательных исследований не выявили связи между использованием флуоксетина во время беременности и повышенным риском врождённых дефектов [10,12,27,80,84,85]. Например:

●Мета-анализ четырёх исследований (n>1 200 000 родов) сравнил младенцев матерей, использовавших флуоксетин во время беременности (n>52 000), с младенцами, не подвергавшимися этому воздействию, и показал, что риск врождённых пороков в целом сопоставим для обеих групп [35].

●Мета-анализ включал два исследования беременных пациенток с психическими расстройствами (которые контролировали замешательство по показаниям), которые использовали или не применяли флуоксетин в первом триместре [37]. Корректировка с учётом других потенциально смешивающихся факторов включала возраст матери, диабет и гипертонию, а также другие непересекающиеся факторы. Риск серьёзных врожденных аномалий был сопоставим у потомства как у матерей, подвергшихся воздействию, так и у невоздействованных.

Кроме того, многочисленные исследования показывают, что пренатальное воздействие флуоксетина не связано именно с врождёнными сердечно-сосудистыми пороками [27,36,80,86]:

●Мета-анализ четырёх исследований (почти 1 600 000 рождений) сравнил младенцев матерей, использовавших флуоксетин во время беременности (n>17 000), с младенцами, не подвергшимися этому воздействию, и показал, что риск врождённых пороков сердца сопоставим для обеих групп [27].

●Систематический обзор выявил четыре исследования, в которых участвовали почти 2 миллиона беременных пациенток, которые либо использовали, либо не использовали СИОЗС; Средняя продолжительность наблюдения варьировалась от выписки после родов до шести лет, а корректировка с учётом потенциальных сопутствующих факторов варьировалась в разных исследованиях [42]. Мета-анализ трёх исследований показал, что риск врождённых пороков сердца у потомков, подвергшихся или не воздействия флуоксетина , был сопоставим.

●Мета-анализ включал три исследования беременных пациенток с психическими расстройствами, которые использовали или не применяли флуоксетин в первом триместре [37]. Корректировка с учётом других потенциально смешивающихся факторов включала возраст матери, диабет и гипертонию, а также другие непересекающиеся факторы. Риск врождённых пороков сердца был сопоставимым у детей как у матерей, так и у невоздействованных.

Тем не менее, некоторые исследования предполагают, что флуоксетин может быть связан с небольшим повышением риска тератогенности [86]:

●Мета-анализ шести наблюдательных исследований показал, что частота крупных врожденных пороков была выше у младенцев, подвергшихся воздействию флуоксетина в утробе (N>3000), по сравнению с неконтактированными детьми (n>1 200 000; коэффициент шансов 1,3, 95% ДИ 1,1-1,5) [38]. На каждые 1000 детей в каждой группе приходилось на 7 случаев мальформаций в группе (абсолютная разница риска). Кроме того, частота сердечных аномалий была выше у потомства, подвергшихся воздействию (коэффициент шансов 1,6, 95% ДИ 1,1-2,3; абсолютная разница риска 4 на 1000).

●Последующее исследование национальных реестров из нескольких стран выявило младенцев, подвергшихся воздействию флуоксетина в первом триместре (n>6200), и младенцев, которые не подвергались воздействию (n>2,100,000); Анализ учитывал несколько потенциальных смешивающих факторов (например, страна проживания, диабет матери и антенатальное курение у матери) [31]. Риск серьёзных врождённых дефектов был выше у младенцев, подвергшихся воздействию, чем у младенцев без воздействия (коэффициент шансов 1,3, 95% ДИ 1,1-1,4), как и риск сердечных дефектов (коэффициент шансов 1,3, 95% ДИ 1,1-1,6).

●Последующее исследование «случай-контроль» изучало дородовое использование флуоксетина у матерей младенцев с врождёнными дефектами (n>17 000 случаев) и матерей младенцев без врождённых дефектов (контроль по n>9000) [78]. Анализ учитывал возможные сопутствующие факторы (например, материнское ожирение и курение) и показал, что воздействие флуоксетина в первом триместре было выше у детей с врождёнными аномалиями, чем у детей без дефектов. Например, воздействие было выше у младенцев (n = 27 случаев) с обструкцией правого желудочочкового выходного пути по сравнению с контролем (коэффициент вероятностей 2,0, 95% ДИ 1,4-3,1). Тем не менее, авторы пришли к выводу, что абсолютный риск невелик; Если связь причинная, абсолютный риск увеличится с 1 на 1000 детей до 2 на 1000.

Одна из проблем при изучении связи определённых СИОЗС, таких как флуоксетин , с тератогенностью, заключается в том, что большинство исследований недостаточно эффективны для выявления эффектов конкретного СИОЗС. Для смягчения этой проблемы исследователи разработали байесовские анализы, использующие известную предтестовую вероятность для этой ассоциации, основанную на предыдущих исследованиях. Это позволяет более точно оценить эффект препарата. В исследовании почти 28 000 младенцев, которые использовали этот подход и контролировали материнскую расу, образование, курение,d Воздействие флуоксетина до беременности было связано с вдвое повышенным риском обструкции выхода правого желудочка и краниосиностозом [78]. Это подтверждает идею о повышении риска дефектов при применении флуоксетина, но абсолютная величина такого риска, скорее всего, мала, поскольку такие дефекты встречаются редко.

Осложнения беременности — Флуоксетин , по-видимому, не связан с серьёзными осложнениями беременности, за исключением послеродовых кровоизлияний:

●**Спонтанный аборт** – Многочисленные исследования показывают, что флуоксетин не связан со спонтанным абортом [49]. В качестве примера, исследование национального реестра выявило беременных пациенток с депрессией и показало, что риск выкидыша сопоставим у пациенток, получавших флуоксетин, и у тех, кто не подвергался воздействию антидепрессантов [48].

●**Гипертонические расстройства беременности** – Многочисленные исследования показывают, что флуоксетин не связан с гипертоническими расстройствами беременности [82]. В качестве примера, исследование базы данных страховых страховых случаев показало, что среди беременных пациенток с депрессией риск преэклампсии был сопоставимым у пациентов, получавших флуоксетин во втором и третьем триместрах (n>5000), так и у пациентов, не принимавших антидепрессантов (n>59 000) [83].

●**Послеродовое кровотечение** – исследование беременных пациенток с расстройствами настроения или тревожности в общенациональной базе данных страховых случаев показало, что использование флуоксетина во время родов (n>3000) связано с послеродовым кровоизлиянием (относительный риск 1,5, 95% ДИ 1,3-1,8) [58].

Флувоксамин

Тератогенность — Связи между воздействием флувоксамина в первом триместре и тератогенностью не обнаружено, однако этот препарат изучался меньше, чем другие СИОЗС [11,23]. Два мета-анализа по четыре наблюдательных исследования показали, что частота врождённых пороков у младенцев, подвергшихся воздействию (n>400) или не (N>1 600 000) в утробе с флувоксамином, была сопоставимой [37,38]. Кроме того, частота крупных пороков и сердечных аномалий были сопоставимы для обеих групп.

Осложнения беременности — Исследование с использованием административных медицинских данных показало, что флувоксамин не связан с гипертонией, вызванной беременностью; однако количество воздействия флувоксамина для всей выборки случаев плюс контрольных было небольшим [82].

Пароксетин

Тератогенность — Хотя некоторые данные указывают на то, что пароксетин может быть связан с небольшим абсолютным увеличением врождённых пороков сердца [25,87], результаты различных наблюдательных исследований непоследовательны [10].

Исследования, которые показывают, что использование пароксетина в первом триместре не связано с повышенным риском врождённых сердечных аномалий, включают следующие [12,36,80,88,89]:

●Систематический обзор выявил четыре исследования, в которых участвовали почти 2 миллиона беременных пациенток, которые либо использовали, либо не использовали СИОЗС; Средняя продолжительность наблюдения варьировалась от выписки после родов до шести лет, а корректировка с учётом потенциальных сопутствующих факторов варьировалась в разных исследованиях [42]. Мета-анализ трёх исследований показал, что риск врождённых пороков сердца у потомков, подвергшихся или не подвергавшихся воздействию пароксетина , был сопоставим (коэффициент шансов 1,0, 95% ДИ 0,8-1,2).

●В последующем исследовании национальных реестров из нескольких стран (n>2 100 000 беременностей), которое учитывало несколько потенциальных факторов, риск сердечных пороков у младенцев (n>2800), подвергшихся воздействию пароксетина в первом триместре, и младенцев, не подвергшихся воздействию, был сопоставимым [31].

●В исследовании использовались проспективно собранные данные для сравнения частоты сердечно-сосудистых врождённых дефектов после воздействия пароксетина (n = 1174) с частотой после воздействия препаратов, считающихся безопасными во время беременности (n = 1174); Уровень дефектов для обеих групп составлял 0,7 процента [90].

В то же время несколько исследований подтверждают связь между воздействием пароксетина в утробе и сердечными дефектами [27,78,79,91]. Однако результаты показывают, что повышенный риск минимален, а абсолютный риск невелик. В мета-анализе 18 исследований воздействие пароксетина (N>20 000) в первом триместре было связано с немного повышенным риском пороков сердца (отношение вероятностей 1,3, 95% ДИ 1,1-1,5) [92].

Осложнения беременности — Антенатальное воздействие пароксетина , по-видимому, не связано со спонтанным абортом. Однако два исследования дали противоречивые результаты относительно воздействия пароксетина и гипертонических расстройств во время беременности, и одно из исследований предполагает, что пароксетин связан с повышенным риском послеродового кровоизлияния.

●**Спонтанный аборт** — Многочисленные исследования показывают, что пароксетин не связан со спонтанным абортом [49]. Например, исследование национального реестра выявило беременных с депрессией и показало, что риск выкидыша сопоставим у пациентов, получавших пароксетин, и тех, кто не подвергался воздействию антидепрессантов [48].

●**Гипертонические расстройства беременности** – Неясно, связан ли пароксетин с гипертоническими расстройствами беременности из-за противоречивых результатов в разных исследованиях:

•Исследование базы данных страховых случаев показало, что среди беременных пациенток с депрессией риск преэклампсии был сопоставим у пациентов, которые проходили лечение 83].

•Наблюдательное исследование административного набора данных здравоохранения изучало применение пароксетина у беременных пациенток с гипертонией, вызванной беременностью (n>1200 случаев) и беременных пациенток без вызванной беременностью гипертензии (контроли N>12 000) [82]. После корректировки с учётом потенциальных смешивающих факторов (например, возраст матери, депрессия и использование других лекарств) анализы показали, что воздействие пароксетина было выше у пациентов с гипертонией, чем у контроля (коэффициент шансов 1,81, 95% ДИ 1,02-3,23). Однако при воздействии пароксетина было всего 18 случаев гипертонии.

●**Послеродовое кровотечение** – исследование беременных с расстройствами настроения или тревожности в общенациональной базе данных страховых случаев показало, что использование пароксетина во время родов (n>2000) связано с послеродовым кровотечением (относительный риск 1,4, 95% ДИ 1,1-1,7) [58].

Сертралин

Концентрации у матери и плода — Концентрации сертралина в эмбриональном кровообращении кажутся относительно низкими по сравнению с материнским кровообращением. Проспективное наблюдательное исследование оценивало концентрации материнской сыворотки и пуповинной крови при родах у шести пар мать и младенец [93]. Медианная концентрация крови в сыворотке и пуповинной крови составляла 15 и 6 нг/мл. Кроме того, не было корреляции между концентрациями сертралина в сыворотке у матери и концентрацией в пуповинной крови; Это свидетельствует о относительно низком проникновении сертралина в фетальный кровообращение, что подтверждает мнение о том, что препарат относительно безопасен во время беременности.

Тератогенность — Несколько обзоров показали, что в большинстве исследований раннее воздействие сертралина при беременности не было связано с крупными врождёнными аномалиями в разных системах органов, а также с сердечно-сосудистыми мальформациями в частности [10,86,94]. Среди относительно немногих исследований, выявших повышенный риск некоторых врождённых дефектов, абсолютный риск казался низким [36,95].

Наблюдательные исследования, которые показали, что сертралин не связан с врождёнными дефектами, включают следующие [12,23,27,78]:

●Метаанализ шести исследований показал, что частота врожденных пороков у младенцев, подвергшихся воздействию (n>4000) или не подвергавшейся (N>2 300 000) в утробе сертралину , была сопоставимой [38]. Кроме того, частота основных мальформаций вместе и частота сердечных аномалий были сопоставимы для обеих групп.

●Систематический обзор выявил четыре исследования, в которых участвовали почти 2 миллиона беременных пациенток, которые либо использовали, либо не использовали СИОЗС; Средняя продолжительность наблюдения варьировалась от выписки после родов до шести лет, а корректировка с учётом потенциальных сопутствующих факторов варьировалась в разных исследованиях [42]. Мета-анализ трёх исследований показал, что риск врождённых пороков сердца у потомков, подвергшихся или не подвергавшихся сертралину , был сопоставимым (коэффициент шансов 1,0, 95% ДИ 0,8-1,2).

●Последующее исследование собрало данные из национальных реестров нескольких стран (n>2 100 000 беременностей) и отрегулировало несколько потенциальных факторов; Риск серьезных врождённых дефектов среди младенцев (N>7000), подвергшихся сертралину в первом триместре, и младенцев, не подвергшихся воздействию, был сопоставим, как и риск сердечных пороков [31].

В исследованиях, в которых была выявлена связь между антеннатальным воздействием сертралина и врожденными аномалиями, анализы могли не учитывать соответствующие факторы, такие как депрессия и другие показания для СИОЗС. В качестве примера, мета-анализ 13 исследований включал беременных пациенток, получавших сертралин в первом триместре, и беременных пациенток в общей популяции [37]. Риск врождённых пороков сердца был выше у потомков пациентов, получавших сертралин (относительный риск 1,4, 95% ДИ 1,1-1,8). Однако некоторые исследования имели ограниченный контроль над потенциальными запутанными факторами. Более того, во втором анализе, ограниченном тремя исследованиями, включавшими только беременных пациенток с психиатрическими диагнозами, которые либо получали сертралин, либо не получали, риск в обеих группах был сопоставимым (относительный риск 1,1, 95% ДИ 0,9-1,4). Включая только беременных пациенток с психиатрическими диагнозами, второй метаанализ контролировал запутанность по показаниям.

Осложнения беременности — сертралин , по-видимому, не связан с серьёзными осложнениями, за исключением послеродовых кровоизлияний:

●**Спонтанный аборт** – Многочисленные исследования показывают, что сертралин не связан со спонтанным абортом [49]. Например, исследование национального реестра выявило беременных пациенток с депрессией и показало, что риск самопроизвольного аборта сопоставим у пациентов, получавших сертралин, и у тех, кто не подвергался воздействию антидепрессантов [48].

●**Гипертонические расстройства беременности** – Многочисленные исследования показывают, что сертралин не связан с гипертоническими расстройствами во время беременности [82]. В качестве примера, исследование базы данных страховых случаев показало, что среди беременных пациенток с депрессией риск преэклампсии был сопоставим у пациентов, получавших сертралин во втором и третьем триместрах (n>7000), так и у пациентов, не принимавших антидепрессанты (n>59 000) [83].

● **Послеродовое кровотечение** – исследование беременных пациенток с расстройствами настроения или тревожности в общенациональной базе данных страховых случаев показало, что использование сертралина во время родов (n>4000) было связано с послеродовым кровоизлиянием (относительный риск 1,3, 95% ДИ 1,1-1,5) [58].

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА ПЛЮС БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ —

Неясно, связано ли сочетание селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и бензодиазепинов с крупными врождёнными пороками из-за ограниченных данных и противоречивых результатов между исследованиями.

Есть данные, указывающие на то, что антенатальные СИОЗС вместе с бензодиазепинами могут быть связаны с тератогеном.Эффекты IC включают мета-анализ трёх исследований, которые показали, что риск крупных врожденных пороков был выше у потомков матерей, получавших антидепрессанты с бензодиазепинами в первом триместре, по сравнению с потомством матерей без контакта (размеры выборки не указаны) [96]. Однако мета-анализ включал все антидепрессанты, а не сосредоточился на СИОЗС.

Кроме того, другие исследования, не включённые в метаанализ, показали, что одновременное лечение СИОЗС и бензодиазепинами не сопровождалось врождёнными дефектами. В качестве примера, исследование национального реестра включало беременных пациенток с воздействием СИОЗС в первом триместре плюс бензодиазепинов (воздействие, n = 400) и общую популяцию беременных пациенток (без воздействия, n>1,2 миллиона) [29]. После корректировки с учётом потенциальных смешивающих факторов (например, возраст матери, курения и индекс массы тела) анализы показали, что в группах с воздействием и без контакта риск относительно тяжёлых врожденных пороков в совокупности между органами сопоставим, как и риск сердечно-сосудистых дефектов. Другое исследование, используя данные национального реестра из пяти стран и учитывая возможные запутанности, также обнаружило, что эта комбинация не связана с серьёзными врождёнными дефектами [31].

Дополнительная информация о тератогенных и постнатальных эффектах бензодиазепинов обсуждается отдельно. (См. раздел «Тератогенность, осложнения беременности и постнатальные риски антипсихотиков, бензодиазепинов, лития и нейромодуляции», раздел о «бензодиазепинах».)

АНТИДЕПРЕССАНТЫ, КРОМЕ СЕЛЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА —

Возможные неблагоприятные пренатальные последствия, связанные с антидепрессантами, отличными от селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, обсуждаются отдельно. (См.  «Антенатальное использование антидепрессантов и риски тератогенности и неблагоприятных исходов беременности: лекарства, отличные от селективных ингибиторов обратного захвата серотонина».)

ДРУГИЕ ЛЕКАРСТВА И ЭЛЕКТРОСУДОРОЖНАЯ ТЕРАПИЯ —

Тератогенные и постнатальные эффекты противосудорожных препаратов, антипсихотиков, бензодиазепинов, лития и электросудорожной терапии обсуждаются отдельно. (См.  раздел «Риски, связанные с эпилепсией во время беременности и послеродового периода», раздел «Влияние АСМ на плод и ребёнка» и  «Тератогенность, осложнения беременности и постнатальные риски антипсихотиков, бензодиазепинов, лития и нейромодуляции».)

ГРУДНОЕ ВСКАРМЛИВАНИЕ —

Безопасность антидепрессантов у кормящих пациентов обсуждается отдельно. (См.  «Безопасность воздействия младенцев антидепрессантов и бензодиазепинов при грудном вскармливании».)

ССЫЛКИ НА РУКОВОДСТВО ОБЩЕСТВА —

Ссылки на общество и государственные рекомендации из выбранных стран и регионов мира предоставляются отдельно. (См.  «Ссылки на руководство общества: депрессивные расстройства».)

РЕЗЮМЕ

●**Выбор лечения** — Варианты лечения беременных с депрессией включают психотерапию и фармакотерапию. Умеренная и тяжёлая депрессия у матери несёт риски как для матери, так и для плода, которые часто превышают возможные риски, связанные с антидепрессантами. (См.  «Антенатальная униполярная большая депрессия: лечение тяжёлой депрессии».)

●**Качество доказательств** – Информация о рисках применения антидепрессантов во время беременности получена из наблюдательных исследований. Эти исследования низкого и среднего качества могут привести к ассоциациям, запутанным показаниями, тяжестью заболевания и неизмеренными факторами. (См. выше раздел «Ограничения доказательств ».)

●**Использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС)** — СИОЗС применяются шире при антенатальной депрессии, чем другие антидепрессанты, и больше известно о пренатальных рисках СИОЗС. Исследования, изучающие риски СИОЗС, в первую очередь оценивают препараты коллективно, а не индивидуально. (См. выше «Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ».)

●**Тератогенность** – Воздействие СИОЗС в первом триместре связано с низким риском тератогенности, и отдельные СИОЗС, а также СИОЗС в группе не считаются основными тератогенами. Хотя некоторые данные указывают на то, что СИОЗС (особенно пароксетин) могут быть связаны с небольшим абсолютным увеличением врождённых пороков сердца, несколько исследований не обнаружили такой связи. (См. «Тератогенность» выше и «Тератогенность » выше.)

●**Осложнения беременности** — СИОЗС связаны с минимальным или отсутствующим риском выкидыша и гестационного диабета. Возможно, что воздействие СИОЗС в третьем триместре связано с повышенным риском послеродового кровоизлияния. (См. выше «Осложнения беременности ».)

● **Преждевременные роды** – Воздействие СИОЗС в утробе связано с преждевременными родами (например, <37 недель гестационного возраста) и небольшим снижением гестационного возраста при рождении, которое, вероятно, не является клинически значимым. (См. «Преждевременные роды» выше.)

● **Низкая масса при рождении** – Неясно, связаны ли СИОЗС с низкой массой при рождении. (См. выше «Низкая масса при рождении».)

● **Баллы Апгара** – До сих пор неизвестно, связано ли антенатальное воздействие СИОЗС с низкими показателями Апгара. (См. выше «оценка Апгар».)

●**Перинатальная смерть** – СИОЗС, по-видимому, не связаны с перинатальной смертью. (См. выше «Перинатальная смерть ».)

●**Специфические СИОЗС** – Мы не считаем один СИОЗС безопаснее или менее безопасным для использования во время беременности, за исключением, возможно, пароксетина. Несколько исследований показали, что пароксетин был связан с небольшим повышением риска врождённых сердечно-сосудистых порогов; однако другие исследования не обнаружили такого риска. (См. «Специфические СИОЗС » выше и «Пароксетин » выше.)

# ССЫЛКИ

* Петерсен И., Гилберт Р.Е., Эванс С.Дж. и др. Беременность как основной фактор прекращения приема антидепрессантов: анализ данных The Health Improvement Network. J Clin Psychiatry 2011; 72:979.
* Bakker MK, Kölling P, van den Berg PB и др. Рост использования селективных ингибиторов обратного захвата серотонина во время беременности за последнее десятилетие, популяционное когортное исследование из Нидерландов. Брат Дж. Клин Фармакол 2008; 65:600.
* Мунк-Олсен Т, Гассе С, Лаурсен Т.М. Распространённость использования антидепрессантов и контакты с психиатрами и психологами у беременных и послеродовых женщин. Acta Psychiatr Scand 2012; 125:318.
* Хименес-Солем Э., Андерсен Дж.Т., Петерсен М., и др. Распространённость использования антидепрессантов во время беременности в Дании — это общенациональное когортное исследование. PLoS One 2013; 8:e63034.
* Malm H, Sourander A, Gissler M, и др. Осложнения беременности после пренатального воздействия СИОЗС или материнских психиатрических расстройств: результаты данных Национального реестра на основе популяции. Am J Psychiatry 2015; 172:1224.
* Митчелл А.А., Гилбоа С.М., Верлер М.М. и др. Использование медикаментов во время беременности, с особым вниманием к рецептурным препаратам: 1976–2008 годы. Am J Obstet Gynecol 2011; 205:51.e1.
* Хёйбрехтс К.Ф., Пальмстен К., Могун Х и др. Национальные тенденции в лечении антидепрессантами среди беременных женщин с государственной страховкой. Общая больница психиатрии 2013; 35:265.
* Andrade SE, Raebel MA, Brown J и др. Использование антидепрессантов во время беременности: многостороннее исследование. Am J Obstet Gynecol 2008; 198:194.e1.
* Хейс Р.М., Ву П., Шелтон Р.К. и др. Использование антидепрессантов у матерей и побочные последствия: когортное исследование 228 876 беременностей. Am J Obstet Gynecol 2012; 207:49.e1.
* Байатт Н., Делияннидис КМ, депутат от Фримана. Использование антидепрессантов во время беременности: критический обзор, посвящённый рискам и спорам. Acta Psychiatr Scand 2013; 127:94.
* Хёйбрехтс KF, Palmsten K, Avorn J и др. Использование антидепрессантов во время беременности и риск пороков сердца. N Engl J Med 2014; 370:2397.
* Nordeng H, van Gelder MM, Spigset O и др. Исход беременности после воздействия антидепрессантов и роль материнской депрессии: результаты норвежского когортного исследования матерей и ребёнка. J Clin Psychopharmacol 2012; 32:186.
* Макаллистер-Уильямс Р.Х., Болдуин Д.С., Кантвелл Р. и др. Консенсусное руководство Британской ассоциации психофармакологии по применению психотропных препаратов до зачатия при беременности и послеродовом периоде, 2017. J Psychopharmacol 2017; 31:519.
* Суджан А.С., Рикерт М.Э., Эберг А.С. и др. Связь использования материнскими антидепрессантами в первом триместре беременности с преждевременными родами, незначительными для гестационного возраста, расстройством аутистического спектра и синдромом дефицита внимания/гиперактивности у потомства. JAMA 2017; 317:1553.
* Стюарт DE. Клиническая практика. Депрессия во время беременности. N Engl J Med 2011; 365:1605.
* Chisolm MS, Пейн JL. Лечение психотропных препаратов во время беременности. BMJ 2016; 532:h5918.
* Susser LC, Sansone SA, Hermann AD. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина при депрессии во время беременности. Am J Obstet Gynecol 2016; 215:722.
* Пейн Дж. Психофармакология при беременности и грудном вскармливании. Med Clin North Am 2019; 103:629.
* Шодрон Л.Х. Сложные трудности в лечении депрессии во время беременности. Am J Psychiatry 2013; 170:12.
* Говард Л.М., Молино Э., Деннис К.Л. и др. Непсихотические психические расстройства в перинатальном периоде. Lancet 2014; 384:1775.
* Йонкерс К.А., Блэквелл К.А., Гловер Дж., Форрей А. Использование антидепрессантов у беременных и послеродовых женщин. Annu Rev Clin Psychol 2014; 10:369.
* Программа управления медикаментозной терапией Флориды для поведенческого здоровья: рекомендации по психотерапевтическому медикаментозному лечению. 2015 Лечение расстройств настроения во время беременности. http://www.medicaidmentalhealth.org/ViewGuideline.cfm?GuidelineID=102 (Дата обращения: 7 августа 2019 года).
* Рейс М., Кяллен Б. Исход родов после использования матерью антидепрессантов во время беременности: обновление с использованием шведских данных. Psychol Med 2010; 40:1723.
* Кулин Н.А., Пастузак А., Сейдж С.Р. и др. Исход беременности после использования матерью новых селективных ингибиторов обратного захвата серотонина: проспективное контролируемое многоцентровое исследование. JAMA 1998; 279:609.
* Грин МФ. Тератогенность СИОЗС — серьёзная обеспокоенность или много шума по поводу малейших? N Engl J Med 2007; 356:2732.
* Louik C, Lin AE, Werler MM и др. Использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в первом триместре и риск врождённых дефектов. N Engl J Med 2007; 356:2675.
* Бан Л., Гибсон Д.Е., Вест Дж. и др. Материнская депрессия, назначение антидепрессантов и риск врождённых аномалий у детей: популяционное когортное исследование. BJOG 2014; 121:1471.
* Саймон GE, Каннингем ML, Дэвис RL. Последствия пренатального воздействия антидепрессантов. Am J Psychiatry 2002; 159:2055.
* Рейс М, Кяллен Б. Комбинированное использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и седативных/гипнотиков во время беременности: риск относительно тяжёлых врожденных пороков или пороков сердца. Исследование регистров. BMJ Open 2013; 3.
* Василакис-Скарамоцца С, Ашенграу А, Кабрал Х, Джик С. Использование антидепрессантов на ранних сроках беременности и риск врождённых аномалий. Фармакотерапия 2013; 33:693.
* Furu K, Kieler H, Haglund B и др. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и венлафаксин на ранних сроках беременности и риск врождённых дефектов: популяционное когортное исследование и дизайн братьев и сестёр. BMJ 2015; 350:h1798.
* Ornoy A, Koren G. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина во время беременности: есть ли у нас сейчас более точные ответы, связанные с пренатальной воздействием? Врождённые дефекты в 2017 году; 109:898.
* Джордан С., Моррис Дж.К., Дэвис Г.И. и др. Антидепрессанты селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС) при беременности и врожденных аномалиях: анализ связанных баз данных в Уэльсе, Норвегии и Фюне, Дания. PLoS One 2016; 11:e0165122.
* Берар А, Чжао Дж.П., Шихи О. Использование антидепрессантов во время беременности и риск серьёзных врожденных пороков у когорты беременных женщин с депрессией: обновлённый анализ когорты беременных в Квебеке. BMJ Open 2017; 7:e013372.
* Григориадис С, ВондерПортен Э.Х., Мамисашвили Л. и др. Воздействие антидепрессантов во время беременности и врождённые пороки: есть ли связь? Систематический обзор и мета-анализ лучших доказательств. J Clin Psychiatry 2013; 74:e293.
* Alwan S, Reefhuis J, Rasmussen SA и др. Использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина во время беременности и риск врождённых дефектов. N Engl J Med 2007; 356:2684.
* Gao SY, Wu QJ, Sun C и др. Использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина во время ранней беременности и врожденных пороков: систематический обзор и мета-Анализ когортных исследований более 9 миллионов рождений. BMC Med 2018; 16:205.
* Национальный институт здравоохранения и ухода за передовыми качествами (NICE). Дородовое и послеродовое психическое здоровье: клиническое управление и консультации по обслуживанию. Клиническое руководство NICE 192. Декабрь 2014. http://www.nice.org.uk/guidance/cg192 (Дата обращения: 18 октября 2015).
* Вемакор А, Кэссон К, Гарне Э. и др. Использование антидепрессантов с селективным ингибитором обратного захвата серотонина в первом триместре беременности и риск специфических врожденных аномалий: европейское исследование на основе регистра. Eur J Epidemiol 2015; 30:1187.
* Центры по контролю и профилактике заболеваний. Врождённые пороки сердца (ИБС). Данные и статистика по врождённым порокам сердца, числу младенцев в США, рождённых с ВВС. https://www.cdc.gov/ncbddd/heartdefects/data.html (дата обращения: 24 октября 2021 года).
* Кнудсен TM, Hansen AV, Garne E, Andersen AM. Повышенный риск тяжелых врождённых пороков сердца у потомства, подвергшихся воздействию селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на ранних сроках беременности — эпидемиологическое исследование с использованием валидированных данных EUROCAT. BMC Беременность при родах 2014; 14:333.
* Ван С, Ян Л, Ван Л. и др. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и риск врождённых пороков сердца: мета-анализ проспективных когортных исследований. J Am Heart Assoc 2015; 4.
* Петерсен И., Эванс С.Дж., Гилберт Р., и др. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и врождённые сердечные аномалии: сравнительные когортные исследования женщин, получавших лечение до и во время беременности, а также их детей. J Clin Psychiatry 2016; 77:e36.
* Daud AN, Bergman JE, Kerstjens-Frederikse WS и др. Риск врождённых сердечных аномалий после пренатального воздействия ингибиторов обратного захвата серотонина — является ли фармакогенетика ключом? Int J Mol Sci 2016; 17.
* Daud ANA, Bergman JEH, Kerstjens-Frederikse WS и др. Пренатальное воздействие ингибиторов обратного захвата серотонина и врождённых сердечных аномалий: исследование в области фармакогенетики. Фармакогеномика 2017; 18:987.
* Nembhard WN, Tang X, Hu Z и др. Генетические варианты матери и младенцев, использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина при зачатии матери и риск врождённых пороков сердца у потомства: популяционное исследование. BMJ 2017; 356:j832.
* Алмейда Н.Д., Бассо О., Абрахамович М., и др. Риск выкидыша у женщин, принимающих антидепрессанты на ранних сроках беременности, корректируя индуцированные аборты. Эпидемиология 2016; 27:538.
* Kjaersgaard MI, Parner ET, Vestergaard M. и др. Пренатальное воздействие антидепрессантов и риск спонтанного аборта — исследование на основе популяции. PLoS One 2013; 8:e72095.
* Андерсен Дж.Т., Андерсен Н.Л., Хорвиц Х., и др. Воздействие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на ранних сроках беременности и риск выкидыша. Obstet Gynecol 2014; 124:655.
* Йохансен Р.Л., Мортенсен Л.Х., Андерсен А.М. и др. Использование матерями селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и риск выкидыша — оценка возможных искажений. Педиатр Перинат Эпидемиол 2015; 29:72.
* Мартин Ф.З., Мэдли-Доуд П.С., Альквист В.Х. и др. Использование антидепрессантов в первом триместре и выкидыш: популяционное когортное исследование с использованием Clinical Practice Research Datalink GOLD. Br J Gen Pract 2025; 75:e843.
* Guan HB, Wei Y, Wang LL и др. Использование пренатальных селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и сопутствующий риск гестационной гипертензии и преэклампсии: мета-анализ когортных исследований. J Womens Health (Larchmt) 2018; 27:791.
* Десаунай П, Эд Л.Г., Дрейфус М. и др. Преимущества и риски антидепрессантов во время беременности: систематический обзор мета-анализов. Paediatr Drugs 2023; 25:247.
* Данджину М, Шихи О, Берар А. Использование антидепрессантов во время беременности и риск гестационного сахарного диабета: вложённое исследование случай-контроль. BMJ Open 2019; 9:e025908.
* Брунинг А.Х., Хеллер Х.М., Киевет Н и др. Антидепрессанты во время беременности и послеродового кровоизлияния: систематический обзор. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2015; 189:38.
* Хеллер Х.М., Равелли А.С.Дж., Брунинг Ахл и др. Усиленное послеродовое кровотечение, возможная связь с серотонинергическими и другими психофармакологическими препаратами: совпадающее когортное исследование. BMC Беременность при родах 2017; 17:166.
* Цзян Х.Х., Сюй Лл, Ли Ю.К. и др. Использование антидепрессантов во время беременности и риск послеродового кровоизлияния: систематический обзор и мета-анализ. J Psychiatr Res 2016; 83:160.
* Пальмстен К., Эрнандес-Диас С., Хёйбрехтс К.Ф. и др. Использование антидепрессантов при родах и риск послеродового кровоизлияния: когортное исследование женщин с низким доходом в США. BMJ 2013; 347:f4877.
* Lindqvist PG, Nasiell J, Gustafsson LL, Nordstrom L. Селективное использование ингибиторов обратного захвата серотонина во время беременности увеличивает риск послеродовых кровоизлияний и анемии: когортное исследование в больницах. J Thromb Haemore 2014; 12:1986.
* Гжесковяк LE, МакБейн R, Деккер GA, Клифтон VL. Использование антидепрессантов на поздней стадии беременности и риск послеродового кровотечения: ретроспективное когортное исследование. BJOG 2016; 123:1929.
* Hanley GE, Smolina K, Mintzes B и др. Послеродовое кровоизлияние и использование антидепрессантов с ингибиторами обратного захвата серотонина во время беременности. Obstet Gynecol 2016; 127:553.
* Лупаттелли А, Спигсет О, Корен Г, Норденг Х. Риск вагинального кровотечения и послеродового кровоизлияния после использования антидепрессантов во время беременности: исследование Норвежского когортного исследования матери и ребёнка. J Clin Psychopharmacol 2014; 34:143.
* Ким Д.Р., Пинейро Э., Лютер Дж.Ф. и др. Связано ли использование ингибиторов обратного захвата серотонина в третьем триместре с послеродовым кровоизлиянием? J Psychiatr Res 2016; 73:79.
* Янг А., Чиолино Дж.Д., Пинейро Э. и др. Неонатальный синдром прекращения работы у новорождённых, подвергшихся серотонинергическому антидепрессанту. J Clin Psychiatry 2017; 78:605.
* Йонкерс КА, Гилстад-Хейден К, Форрей А, Липкинд ХС. Связь панического расстройства, генерализованного тревожного расстройства и лечения бензодиазепинами во время беременности с риском неблагоприятных исходов при родах. Психиатрия JAMA 2017; 74:1145.
* Хуанг Х, Коулман С., Бридж Дж.А. и др. Мета-анализ взаимосвязи между использованием антидепрессантов во время беременности и риском преждевременных родов и низкой массы при рождении. Общая больница психиатрии 2014; 36:13.
* Росс Л.Е., Григориадис С., Мамисашвили Л., и др. Выбранные исходы беременности и родов после воздействия антидепрессантов: систематический обзор и мета-анализ. Психиатрия JAMA 2013; 70:436.
* Eke AC, Saccone G, Berghella V. Использование селективного ингибитора обратного захвата серотонина (SSRI) во время беременности и риск преждевременных родов: систематический обзор и мета-анализ. BJOG 2016; 123:1900.
* Моленаар Н.М., Хаутман Д., Биджма Х.Х. и др. Влияние дозы использования ингибиторов обратного захвата серотонина матерью во время беременности на исходы родов: проспективное когортное исследование. J Disord Affect 2020; 267:57.
* Huybrechts KF, Sanghani RS, Avorn J, Urato AC. Преждевременные роды и применение антидепрессантов во время беременности: систематический обзор и мета-анализ. PLoS One 2014; 9:e92778.
* Чжао С, Лю Цю, Цао С и др. Мета-анализ использования селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) во время пренатального депресаСион и риск низкой массы при рождении и малого возраста для гестационного возраста. J Disord Affect 2018; 241:563.
* Винтерфельд U, Klinger G, Panchaud A и др. Исход беременности после материнского воздействия миртазапина: многоцентровое проспективное исследование. J Clin Psychopharmacol 2015; 35:250.
* Kivistö J, Lehto SM, Halonen K, и др. Использование матерями селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и удлинение пуповины: косвенные доказательства повышенной активности плода — ретроспективное когортное исследование. PLoS One 2016; 11:e0154628.
* Хименес-Солем Э., Андерсен Дж.Т., Петерсен М. и др. Использование СИОЗС во время беременности и риск мертворорождения и неонатальной смертности. Am J Psychiatry 2013; 170:299.
* Стефанссон О, Килер Х, Хаглунд Б и др. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина во время беременности, риск мертворорождения и младенческой смертности. JAMA 2013; 309:48.
* Мальм Х, Клаукка Т, Неувонен П. Дж. Риски, связанные с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина во время беременности. Obstet Gynecol 2005; 106:1289.
* Сивоелезова А., Шухайбер С., Саркисян Л., и др. Использование циталопрама во время беременности: проспективная сравнительная оценка беременности и исхода плода. Am J Obstet Gynecol 2005; 193:2004.
* Reefhuis J, Devine O, Friedman JM и др. Специфические СИОЗС и врождённые дефекты: байесовский анализ для интерпретации новых данных в контексте предыдущих отчётов. BMJ 2015; 351:h3190.
* Malm H, Artama M, Gissler M, Ritvanen A. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и риск крупных врождённых аномалий. Obstet Gynecol 2011; 118:111.
* Педерсен Л.Х., Хенриксен Т.Б., Вестергаард М., и др. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина при беременности и врождённых пороках: популяционное когортное исследование. BMJ 2009; 339:b3569.
* Бриггс Г.Г., Фриман Р.К. Циталопрам. В: Лекарства при беременности и лактации, десятое издание, Wolters Kluwer, Филадельфия, 2015. стр. 281.
* Де Вера МА, Берар А. Использование антидепрессантов во время беременности и риск гипертонии, вызванной беременностью. Брат Дж. Клин Фармакол 2012; 74:362.
* Пальмстен К., Хёйбрехтс К.Ф., Михельс К.Б. и др. Использование антидепрессантов и риск преэклампсии. Эпидемиология 2013; 24:682.
* Аддис А, Корен Г. Безопасность флуоксетина в первом триместре беременности: метааналитический обзор эпидемиологических исследований. Psychol Med 2000; 30:89.
* Бриггс Г.Г., Фриман Р.К. Флуоксетин. В: Лекарства при беременности и лактации, десятое издание, Wolters Kluwer, Филадельфия, 2015. стр. 563.
* Майлз Н., Ньюолл Х., Уорд Х., Лардж М. Систематический метаанализ индивидуальных селективных препаратов, ингибиторов обратного захвата серотонина, и врожденных пороков. Австралийская Новая Зеландия, психиатрия, 2013; 47:1002.
* Бриггс Г.Г., Фриман Р.К. Пароксетин. В: Лекарства при беременности и лактации, десятое издание, Wolters Kluwer, Филадельфия, 2015. стр. 1060.
* Коул Дж.А., Эфросс С.А., Косматос ИС, Уокер А.М. Пароксетин в первом триместре и распространённость врождённых пороков. Фармакоэпидемиологический препарат SAF 2007; 16:1075.
* Диав-Цитрин О., Шехтман С., Вайнбаум Д., и др. Пароксетин и флуоксетин во время беременности: проспективное, многоцентровое, контролируемое наблюдательное исследование. Брат Дж. Клин Фармакол 2008; 66:695.
* Эйнарсон А, Пистелли А, ДеСантис М и др. Оценка риска врождённых сердечно-сосудистых дефектов, связанных с применением пароксетина во время беременности. Am J Psychiatry 2008; 165:749.
* Вурст К.Е., Пул С., Эфросс С.А., Олшан А.Ф. Использование пароксетина в первом триместре и распространённость врождённых, в частности кардиологических дефектов: мета-анализ эпидемиологических исследований. Врождённые дефекты Res A Clin Mol Teratol 2010; 88:159.
* Берар А, Иеса Н, Шаабане С и др. Риск серьёзных сердечных порогов, связанных с применением пароксетина в первом триместре беременности: систематический обзор и мета-анализ. Брат Дж. Клин Фармакол, 2016; 81:589.
* Paulzen M, Goecke TW, Stickeler E и др. Сертралин во время беременности — терапевтический мониторинг препаратов в материнской крови, амниотической жидкости и пуповинной крови. J Disord Affect 2017; 212:1.
* Берард А, Чжао Дж.П., Шихи О. Использование сертралина во время беременности и риск серьёзных порогов. Am J Obstet Gynecol 2015; 212:795.e1.
* Бриггс Г.Г., Фриман Р.К. Сертралин. В: Лекарства при беременности и лактации, десятое издание, Wolters Kluwer, Филадельфия, 2015. стр. 1253.
* Григориадис С., Грейвс Л., Пир М. и др. Использование бензодиазепинов во время беременности самостоятельно или в сочетании с антидепрессантом и врожденные пороки: систематический обзор и мета-анализ. J Clin Psychiatry 2019; 80.Тема 89067 Версия 29.0

---

## 🇬🇧 English Original

# Antenatal use of antidepressants and the potential risk of teratogenicity and adverse pregnancy outcomes: Selective serotonin reuptake inhibitors
Authors:Donna Stewart, CM, MD, FRCPCSimone Vigod, MD, MSc, FRCPC Section Editor:Jennifer Payne, MD Deputy Editor:David Solomon, MD
Contributor Disclosures
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION —

Pregnant patients with psychiatric illnesses are often treated with antidepressant medications. As an example, studies of pregnant patients in Europe have found that antidepressants were used by approximately 3 percent [1-5], and in the United States by 8 percent [6-9]. The most commonly used and studied drugs are selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) [7,9-14].

SSRIs and other antidepressants cross the placenta and fetal blood brain barrier. Prenatal exposure thus involves potential risks of teratogenesis, adverse pregnancy outcomes, and postnatal effects.

This topic reviews the potential adverse consequences that may be associated with using SSRIs during pregnancy, including teratogenicity, pregnancy complications, and other adverse outcomes. The potential adverse antenatal effects of antidepressants other than SSRIs, postnatal outcomes among infants exposed in utero to antidepressants, principles of teratology, choice of treatment for depressed pregnant patients, safety of antidepressants in lactating patients, and treatment of postpartum depression are discussed separately:

●(See  "Antenatal use of antidepressants and risks of teratogenicity and adverse pregnancy outcomes: Drugs other than selective serotonin reuptake inhibitors".)

●(See  "Antenatal exposure to selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs): Neonatal outcomes".)

●(See  "Congenital anomalies: Approach to evaluation".)

●(See  "Antenatal unipolar major depression: Treatment of severe depression".)

●(See  "Safety of infant exposure to antidepressants and benzodiazepines through breastfeeding".)

●(See  "Severe postpartum unipolar major depression: Treatment".)

LIMITATIONS OF THE EVIDENCE —

Information about the risks of antidepressant medications during pregnancy comes from low- to moderate-quality studies. In the absence of randomized trials, the evidence is based upon observational studies that can yield associations confounded by measured and residual (unmeasured) factors [10,13,15]. Observational studies include retrospective case-control studies, which carry the risk of recall bias. In addition, population-based registry studies typically rely upon prescription databases that may misclassify exposure, given that patients may not take a prescribed drug. Some studies do not precisely define outcomes, or group together different types of malformations across a range of severity from mild to severe. Other studies do not specify the antidepressant dose or timing of use during the antenatal period. Some observed associations between exposure and outcome are based upon a small number of exposed and affected infants, and some associations may occur by chance due to an excessive number of comparisons.

Specific confounding factors that can lead to spurious associations between fetal exposure to antidepressants and adverse outcomes include the following [10,11,13,16-18]:

●Confounding by indication – Anxiety, depressive, and other disorders are indications for using antidepressants. Pregnant patients who are psychiatrically ill and take antidepressants are often compared with pregnant patients who are healthy and do not take antidepressants; thus, observed associations between prenatal exposure to antidepressants and pregnancy outcomes may be confounded by exposure to maternal psychiatric illness. The association between the antidepressant and outcome may be spurious because it is the illness that is associated with the outcome.

●Severity of illness – Among pregnant patients with depression or anxiety, the mental disorder is typically more severe in patients who are prescribed antidepressants than in patients not prescribed antidepressants.

●Other potential confounds in patients prescribed antidepressants for a particular disorder include sociodemographic factors such as age and socioeconomic status, comorbid general medical and psychiatric illnesses, and use of other medications (eg, benzodiazepines and antipsychotics).

●Ascertainment (surveillance) bias may exist such that congenital defects, which might have otherwise gone undetected, are discovered in offspring of patients using antidepressants because they are more likely to undergo prenatal and postnatal ultrasonography, echocardiography, and thorough postnatal physical examination. Thus, there may be a greater likelihood that malformations are detected, especially mild defects, such as small ventricular septal defects that often close during childhood.

Teratogenicity — Observed associations that are inconsistent across studies are less likely to represent a true effect. Teratogens are thought to consistently cause similar types of malformations across studies [10]. However, studies of antidepressant exposure and adverse pregnancy outcomes often yield conflicting results and fail to show a pattern.

SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS —

The selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) include citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, and sertraline. The adverse pregnancy risks of antidepressants have been more widely studied in SSRIs than other antidepressant medications because SSRIs are used more often [13,19-22]. Across multiple studies of patients who used antidepressants during the first trimester (total n approximately 110,000), SSRIs were prescribed for approximately 70 to 80 percent [1,6,8,11,14,23]. One prospective observational study of pregnant patients (n>4000) found that among the 20 medications prescribed most often during the first trimester, three were SSRIs (sertraline, fluoxetine, and escitalopram) [6].

Although SSRIs differ in their pharmacologic properties, the pregnancy outcomes observed for each drug (usually from underpowered analyses) are comparable, suggesting that the impact of SSRIs is likely a class effect of the SSRI drugs. Thus, studies that examine the antenatal risks of SSRIs primarily evaluate the drugs collectively rather than individually.

The pharmacology, administration, and side effects of SSRIs are discussed separately. (See  "Selective serotonin reuptake inhibitors: Pharmacology, administration, and side effects".)

Teratogenicity — In studies that analyzed birth defects collectively across different organ systems, most studies found that SSRIs as a drug class were not associated with congenital anomalies, indicating that SSRIs are not major teratogens [5,10-12,16-18,24-32].

Evidence that suggests SSRIs are not teratogenic includes the following observational studies [33,34]:

●A meta-analysis of 12 observational studies compared infants of mothers who used antidepressants during pregnancy (n>50,000; largely SSRIs) with unexposed infants (n>1,200,000) [35]. The risk of congenital malformations was comparable in the two groups.

●A subsequent national registry study (nearly 1,300,000 births) compared infants who were exposed to SSRIs in early pregnancy (n>10,000) with infants not exposed [29]. After adjusting for potential confounds (eg, maternal age, smoking, and body mass index [BMI]), the analyses found that the risk of severe congenital malformations was comparable in the two groups.

●A study of three national registries included pregnancies that were exposed to SSRIs (n>12,000) or not exposed (n>500,000) [33]. The incidence of major congenital anomalies in the exposed and unexposed offspring was comparable (3.1 and 2.7 percent).

In studies that have observed an association between SSRI exposure and congenital anomalies, the magnitude of the increased risk was small, and the analyses did not account for relevant confounding factors, such as depression or other indications for the SSRI [36]:

●A study of national registries from multiple countries identified infants who were exposed to SSRIs or venlafaxine during the first trimester (n>36,000) and infants who were not exposed (n>2,100,000); the analysis controlled for several potential confounding factors, such as maternal age, smoking, diabetes, and use of other medications (eg, antiepileptics) [31]. The incidence of major birth defects was modestly greater for exposed infants than unexposed infants (odds ratio 1.13, 95% CI 1.06-1.20). However, this clinically small increase was not observed in analyses that adjusted further for potential family-related confounding factors by analyzing siblings (2288 infants) discordant for both exposure and birth defects. The sibling-controlled analysis found that exposure was not associated with an increased risk of major birth defects (odds ratio 1.06, 95% CI 0.91-1.24); this suggests that the increased risk observed in the initial analysis was the result of residual confounding due to other unmeasured factors that were not controlled for in the analysis.

●A meta-analysis of nine studies included pregnant patients who received SSRIs in the first trimester and pregnant patients in the general population [37]. The risk of major congenital anomalies was modestly greater in the offspring of patients treated with SSRIs (relative risk 1.11, 95% CI 1.03-1.19). However, some of the studies had limited control for potential confounders. In a second analysis that was restricted to the four studies that included only pregnant patients with psychiatric diagnoses, who either received SSRIs or did not, the risk in the two groups was comparable (relative risk 1.04, 95% CI 0.95-1.13). By including only pregnant patients with psychiatric diagnoses in both exposed and unexposed groups, the second meta-analysis controlled for confounding by indication.

Cardiac defects — It is not known whether antenatal SSRIs are associated with congenital heart defects. Although multiple studies have reported that SSRIs are associated with a small increased risk of cardiovascular defects [35,38], several other studies have found no association between antenatal exposure to SSRIs and heart defects [11,12,16,23,29,36]. Also, in some studies that found antenatal SSRIs were associated with cardiac defects, the analyses failed to adjust for potential confounding factors [33,39].

Observational studies that have found an association between prenatal exposure to antidepressants and a small increased risk of cardiovascular defects include the following:

●A meta-analysis of 13 studies compared infants of mothers who used antidepressants (n>20,000; largely SSRIs) during pregnancy with infants who were not exposed (n>1,500,000) [35]. Adjustment for potential confounding factors varied across studies and included maternal age, smoking, and psychiatric disorders. The risk of congenital cardiac malformations was increased in the group that was exposed to antidepressants (relative risk 1.4, 95% CI 1.1-1.7). Given that the baseline risk for cardiovascular malformations in the general population of infants is approximately 1 percent or 10 in 1000 [40], a relative risk increase of 1.4 would result in an absolute risk of 14 in 1000 live births.

●A meta-analysis of 10 studies found that the risk of congenital cardiac malformations was greater in infants exposed to SSRIs in utero (n>22,000), compared with unexposed infants (n>2,300,000; odds ratio 1.32, 95% CI 1.01-1.73) [38]. For every 1000 children in each group, there were two more cases of cardiac defects in the exposed group (absolute risk difference). However, heterogeneity across studies was moderate to large.

●A subsequent, national registry study included infants who were either exposed in utero to SSRIs (n = 845) or not exposed (n>70,000) [41]. After adjusting for potential confounds (maternal age, year of conception, and use of antiepileptics or insulin), the analyses found an increased risk for “severe congenital heart defects” in the exposed group compared with unexposed infants (0.71 versus 0.17 percent). However, this result was based upon only six positive cases in the exposed group (limiting estimate precision), and adjustment for confounding was limited. More so, the overall risk for congenital heart defects was not elevated for SSRI exposure (1.30 versus 0.75 percent of infants), nor was there an elevated risk for ventricular septal defects, atrial septal defects, or pulmonary valve stenosis.

Observational studies that found antenatal SSRI exposure was not associated with an increased risk of cardiac defects include the following [29,37]:

●A meta-analysis of four studies included nearly 2 million pregnant patients who either used or did not use SSRIs; three studies relied upon electronic health records and one study used self-report questionnaires to assess SSRI use [42]. The mean duration of follow-up ranged from discharge after delivery to six years. Adjustment for potential confounding factors varied across studies and included maternal depression, risk factors for congenital heart disease, and use of other psychotropic drugs. The risk of congenital heart defects in the exposed and unexposed offspring was comparable.

●A subsequent study of national registries from multiple countries identified infants who were exposed to SSRIs or venlafaxine during the first trimester (n>36,000) and infants who were not exposed (n>2,100,000); the analysis controlled for several potential confounding factors, including family-related confounding factors by analyzing siblings (2288 infants) discordant for both exposure and birth defects [31]. The incidence of cardiac defects was not increased in babies exposed to antidepressants.

●A study of a national primary care database identified three groups of pregnant patients: those who were treated for depressive and anxiety disorders with SSRIs during the first trimester (exposed, n>2700), patients who were treated for depressive and anxiety disorders with SSRIs before but not during pregnancy (discontinued medication, n>5100), and those who were not treated with antidepressants before or during pregnancy (unexposed, n>200,000) [43]. After adjusting for potential confounding factors (eg, maternal age, alcohol and/or drug use, and use of antipsychotics), the analyses found that the risk of congenital heart anomalies within five years of birth was:

•Comparable in the exposed offspring and unexposed offspring

•Comparable in the exposed infants and discontinued medication group of infants (this analysis controlled for confounding by indication)

The study also found that independent of antidepressant prescriptions, several covariates were associated with an increased risk for cardiac defects: increasing maternal age, diabetes in pregnancy, problematic alcohol and illicit drug use, and obesity. This suggests that the estimates of studies that fail to account for these variables may not be valid because of residual confounding.

The inconsistent results regarding the association between antenatal SSRI exposure and the risk of congenital heart defects may be explained at least in part by genetic factors that modify the risk [44,45]. One study examined this hypothesis in mother-infant dyads that included 1180 infants with cardiac defects and 1644 control infants with no major cardiac defects [46]. The investigators focused upon genetic variants related to the folate, homocysteine, and glutathione/transsulfuration metabolic pathways, which are implicated in the risk of cardiac defects, and may also be affected by SSRIs because they are involved in the synthesis of neurotransmitters such as serotonin. Analysis of genetic samples found that in SSRI users, common maternal and infant genotypes associated with these metabolic pathways increased the risk of cardiac defects to varying degrees, depending upon the specific gene (relative risks ranging from 1.8 to 8.0). Among nonusers of SSRIs, the same genetic variants did not increase the risk. These results are preliminary and in-utero genetic testing of infants is not part of standard clinical practice.

Pregnancy complications

Pregnancy loss — Most studies suggest that SSRIs appear to be associated with little to no risk for pregnancy loss (also referred to as spontaneous abortion or miscarriage); this is especially so in studies that control for potential confounding factors [47]:

●A national registry study identified pregnant patients with depression who were either treated with SSRIs or other antidepressants (n>22,000 pregnancies), or not treated with these drugs (n>1800 pregnancies) [48]. The analysis controlled for potential confounding factors (eg, maternal age, other medications, and substance use), and found that the risk of miscarriage in the two groups was comparable.

In a second study using the same registry data, patients exposed to SSRIs in the first 35 days of pregnancy (n>22,000) were compared with patients who discontinued SSRI treatment 3 to 12 months prior to conception (n>14,000) [49]. The incidence of miscarriage was comparable in the exposed group and the control group (13 and 14 percent).

●A different national registry study identified three groups of pregnant patients: those who used SSRIs during pregnancy (exposed, n>20,000), those who used SSRIs but discontinued them prior to pregnancy (discontinued SSRIs, n>5000), and those who did not use SSRIs (unexposed, n>1 million) [50]. After controlling for potential confounding factors (eg, maternal age, alcohol and tobacco consumption, and prior miscarriages), the analyses found that the risk of first-trimester spontaneous abortion was modestly greater in the:

•SSRI-exposed than unexposed pregnancies (hazard ratio 1.08, 95% CI 1.04-1.13)

•Pregnancies with discontinued use of SSRIs than unexposed pregnancies (hazard ratio 1.26, 95% CI 1.16-1.37)

•Pregnancies with discontinued use of SSRIs than exposed pregnancies

●A third registry study compared pregnancies with first-trimester exposure to SSRIs (n>52,000) to unexposed pregnancies (n>900,000) [51]. After adjusting for potential confounding factors (eg, maternal age, prior pregnancy losses, and other medications), the analyses found that:

•Exposure to SSRIs was associated with a slight, clinically insignificant risk of pregnancy loss that was not statistically significant (hazard ratio 1.03, 95% CI 1.00-1.05)

•The absolute risk of pregnancy loss in:

-SSRI-exposed pregnancies was 13.5 percent (95% CI 13.2-14.5 percent)

-Unexposed pregnancies was 13.1 percent (95% CI 13.0-13.2 percent)

Hypertensive disorders of pregnancy — It is not clear whether SSRIs are associated with a small increased risk of hypertensive disorders in pregnancy, due to discrepant results across different meta-analyses [52,53].

Gestational diabetes — Antenatal SSRIs do not appear to be associated with gestational diabetes mellitus. A study of administrative health care datasets included cases of gestational diabetes (nearly 21,000) and control pregnant patients without gestational diabetes (n>200,000) [54]. The cases and controls were matched for year of pregnancy. After adjusting for potential confounders (eg, sociodemographic variables, maternal chronic comorbidities, and medications other than antidepressants), the analyses found that use of SSRIs in cases and controls was comparable.

Postpartum hemorrhage — It is possible that SSRI exposure during the third trimester is associated with an increased risk for postpartum hemorrhage [55]. Some studies have found that SSRIs are associated with postpartum hemorrhage; however, these results may be confounded by indication (see 'Limitations of the evidence' above). Other evidence suggests that indications for SSRIs such as anxiety and depressive disorders, rather than SSRIs per se, are associated with an increased risk of postpartum hemorrhage. In addition, multiple studies failed to find an association between SSRI exposure and postpartum hemorrhage.

Observational studies that found third trimester exposure to SSRIs was associated with postpartum hemorrhage include the following [56,57]:

●A study of a nationwide insurance claims database identified pregnant patients with mood or anxiety disorders (primarily depression), who were either treated with SSRIs at the time of delivery (n>11,000) or were not treated with antidepressants in the five months before delivery (n>69,000) [58]. After controlling for potential confounding factors (eg, maternal age, coagulopathies, and use of other medications), the analyses found that postpartum hemorrhage occurred in more patients who were exposed to SSRIs than patients who were not (4 versus 3 percent).

●In a study that examined hospital records of pregnant patients who delivered live born babies vaginally, postpartum hemorrhage occurred in more patients who used SSRIs during pregnancy (n = 500), compared with patients who did not (n>39,000; 18 versus 9 percent) [59]. In addition, the average volume of blood loss was slightly greater in patients exposed to SSRIs than controls (484 versus 398 mL in nonusers).

●A study of administrative health care data for pregnant patients examined the incidence of postpartum hemorrhage in those with late gestation exposure to antidepressants (n = 558; primarily SSRIs or venlafaxine), and patients with psychiatric disorders who were not dispensed antidepressants (controls; n = 1292) [60]. Postpartum hemorrhage occurred in more patients who were exposed to antidepressants than controls (16 versus 11 percent).

One study that suggests SSRIs are not associated with postpartum hemorrhage, but that psychiatric diagnoses are associated with postpartum hemorrhage, used national registry data to identify three cohorts of pregnancies: SSRI exposure during the second and/or third trimester (n>8000), patients with psychiatric diagnoses related to SSRI use but no exposure to antidepressants (psychiatric controls, n>9000), and patients with no psychiatric diagnoses related SSRI use and no exposure to antidepressants (unexposed group, n>31,000) [5]. After adjusting for potential confounding factors (eg, maternal age at delivery, use of other medications, and chronic general medical illnesses), the analyses showed that:

●The risk of postpartum hemorrhage was marginally lower in patients with SSRI exposure than psychiatric controls (odds ratio 0.84, 95% CI 0.71-1.00).

●The likelihood of postpartum hemorrhage in patients with SSRI exposure and the unexposed group was comparable.

●Postpartum hemorrhage was more likely in psychiatric controls than the unexposed group (odds ratio 1.3, 95% CI 1.1-1.5).

In addition, the following observational studies found that SSRI exposure in the third trimester was not associated with postpartum hemorrhage:

●A study of administrative health care datasets identified pregnancies that included exposure to SSRIs during the last month before delivery (n>6000) and pregnancies with no exposure (n>300,000) [61]. After adjusting for potential confounding factors such as maternal age, diabetes, and mood disorder, the analyses found that the risk of postpartum hemorrhage was comparable in the two groups.

●In a national registry study that compared pregnant patients with SSRI or serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) exposures after week 30 of gestation (n = 123), with nonexposed pregnant patients (n>55,000), the incidence of postpartum hemorrhage was similar [62].

●A prospective study included pregnant patients who either took SSRIs or SNRIs during the third trimester (n = 51) or did not (n = 212); the incidence of postpartum hemorrhage in the two groups was comparable [63].

Multiple studies suggest that antenatal antidepressants are not associated with postpartum hemorrhage if they are discontinued at least 30 days prior to delivery [5,57].

Preterm birth — Multiple observational studies of pregnant patients indicate that exposure to SSRIs is associated with an increased risk of preterm birth (eg, <37 weeks gestational age) [64,65]:

●A meta-analysis of 18 studies (n>1,200,000 pregnant patients) found that SSRI exposure was associated with preterm birth (relative risk 1.7, 95% CI 1.5-1.9) [66], consistent with a prior meta-analysis of 13 studies (odds ratio 1.6) [67].

●A meta-analysis of three studies included pregnant patients treated with SSRIs during the first trimester (n>16,000) and pregnant patients with depression but no exposure to SSRIs (n>97,000) [68]. SSRI exposure was associated with a small increased risk of preterm birth (odds ratio 1.2, 95% CI 1.1-1.3).

●Subsequently, a national registry study compared infants exposed to first trimester SSRIs (n>18,000) with nonexposed infants (n>1,500,000) [14]. After accounting for potential confounding variables such as parental age and history of psychiatric illness, the analyses found that the risk of preterm birth was modestly greater in the exposed group than the nonexposed group (odds ratio 1.3, 95% CI 1.2-1.4).

In addition, antenatal exposure is also associated with a small reduction in gestational age at birth that may not be clinically meaningful (eg, three days). A meta-analysis of 15 studies (number of pregnant patients not reported) found that exposure to antidepressants (mostly SSRIs) was associated with a decrease in gestational age at birth [67]. However, the mean difference in gestational age between exposed and unexposed infants was approximately three days, which is probably not clinically significant. A subsequent retrospective study also found that delivery occurred three days earlier in patients exposed to SSRIs [59], and a prospective study found that gestation was reduced by two days [65]. Also, a prospective study of 145 pregnant patients who received SSRIs (90 percent of sample) or venlafaxine in the first trimester failed to find a dose-response relationship between exposure and gestational age at birth [69].

The effect of SSRIs upon preterm delivery may be related to the timing of exposure. In a meta-analysis of 41 observational studies (n>5,000,000 pregnant patients) that controlled for potential confounding factors (eg, maternal age, smoking, and history of prematurity), first trimester exposure to antidepressants (mostly SSRIs) was not associated with preterm birth [70]. However, third trimester exposure was associated with premature delivery (odds ratio 2.0, 95% CI 1.6-2.4); controlling for depression did not eliminate the effect.

Although the weight of the evidence indicates that exposure to SSRIs is associated with preterm birth, some study results suggest that it is the underlying psychiatric diagnoses that are responsible for observed associations between antenatal SSRIs and preterm birth. A national registry study identified three cohorts of pregnancies: SSRI exposure (n>15,000), patients with psychiatric diagnoses related to SSRI use but no exposure to antidepressants (psychiatric controls, n>9000), and patients with no psychiatric diagnoses related to SSRI use and no exposure to antidepressants (unexposed group, n>31,000) [5]. After adjusting for potential confounding factors (eg, maternal age at delivery, use of other medications, and chronic general medical illnesses), the analyses showed that the risk of preterm birth was:

●Lower in patients with SSRI exposure than psychiatric controls (odds ratio 0.84, 95% CI 0.74-0.96).

●Comparable in patients with SSRI exposure and the unexposed group.

●More likely in psychiatric controls than the unexposed group (odds ratio 1.3, 95% CI 1.1-1.4).

Low birth weight — It is not clear if using SSRIs during pregnancy is associated with low birth weights, due to conflicting results across observational studies.

The following observational studies in pregnant patients who either received SSRIs or did not suggest that antenatal exposure to SSRIs may be associated with low birth weight:

●A meta-analysis of nine studies (n>1,200,000 pregnant patients) found that exposure to SSRIs was associated with low birth weight (<2500 g; relative risk 1.5, 95% CI 1.2-1.8) [66]. However, heterogeneity across studies was significant.

●A meta-analysis that included 15 studies with nearly 2 million pregnant patients found that SSRI use was associated with low birth weight (relative risk 1.4, 95% CI 1.1-1.7) and being small for gestational age (risk ratio 1.5, 95% CI 1.2-1.8). However, for both results, heterogeneity across studies was moderate to large [71]. In addition, it’s not clear whether the underlying studies controlled for potential confounding factors such as maternal age or psychiatric history.

●In some studies, first trimester exposure to SSRIs appeared to be associated with a birth weight reduction ranging from approximately 120 to 190 g:

•A meta-analysis of two studies included pregnant patients treated with SSRIs during the first trimester (n>15,000) and pregnant patients with depression but no exposure to SSRIs (n>92,000) [68]. Birth weight was lower in the offspring of patients treated with SSRIs that offspring of controls, such that the mean difference was 117 g less in the SSRI exposure group.

•One prospective study of 145 pregnant patients who received SSRIs (90 percent of sample) or venlafaxine in the first trimester found that after controlling for potential confounding factors such as maternal age and anxiety and depressive symptoms, higher daily doses were associated with a mean birth weight reduction of 187 g [69]. However, the analyses failed to show a dose-response relationship between exposure and being small for gestational age.

Evidence that suggests antenatal exposure to antidepressants is not associated with low birth weight includes the following observational studies that controlled for confounding by indication [72]:

●A meta-analysis of 20 studies (number of pregnant patients not stated) found that birth weights were lower in babies of mothers who took antidepressants (mostly SSRIs) than babies of all mothers who did not [67]. However, the mean difference between exposed and unexposed babies was 74 g, a small difference that is unlikely to be clinically significant. More so, when depressed mothers who took antidepressants during pregnancy were compared with depressed mothers not exposed to antidepressants (six studies), the association between antidepressant exposure and lower birth weight was no longer statistically significant.

●Subsequently, a national registry study identified pregnancies with SSRI exposure (n>15,000) and pregnancies in patients with psychiatric diagnoses related to SSRI use but no exposure to antidepressants (psychiatric controls, n>9000) [5]. After adjusting for potential confounding factors (eg, maternal age at delivery, use of other medications, and chronic general medical illnesses), the analyses showed that the risk of being born small for gestational age was comparable in the two groups.

●In another subsequent national registry study, infants exposed to first trimester SSRIs (n>18,000) were compared with nonexposed infants (total n>1,500,000) [14]. After accounting for potential confounding variables such as parental age and history of psychiatric illness, the analyses found that the risk of being born small for gestational age in the exposed and nonexposed infants was comparable.

Apgar score — It is not clear whether antenatal exposure to SSRIs is associated with low Apgar scores (<7 points) (calculator 1) because relatively little research has been conducted. Although observational studies have found that the risk of low Apgar scores is greater in neonates exposed in utero to SSRIs, compared with unexposed neonates, the studies typically accounted for a limited number (eg, two or three) of potential confounding factors. In addition, the absolute magnitude of the difference in scores between exposed and unexposed neonates does not seem clinically significant:

●A registry study identified pregnant patients with psychiatric disorders (primarily depressive disorders or anxiety disorders), and compared outcomes in offspring exposed to SSRIs during the second and/or third trimester with offspring who were not exposed [5]. After adjusting for potential confounding factors (parity and BMI), the risk of five-minute Apgar scores <7 was greater in the exposed neonates than unexposed neonates (odds ratio 2.2, 95% CI 1.7-2.7).

●A retrospective study used hospital birth registry data from nearly 25,000 births, including infants exposed in utero to SSRIs (n = 358) [73]. After adjusting for potential confounders (maternal age, smoking, and pregravid BMI), low Apgar (<7) scores at five minutes were more likely to occur in exposed infants than unexposed infants (odds ratio 2.3, 95% CI 1.5-3.5).

●A meta-analysis of 14 studies found that Apgar scores at five minutes were lower among infants exposed in utero to antidepressants (mostly SSRIs), compared with unexposed infants [67]. However, the mean difference between the two groups was only 0.2 points, which is probably not clinically significant.

Perinatal death — Multiple studies suggest that SSRIs are not associated with an elevated risk of perinatal death [74]. For example:

●A study of national registries from five countries (n>1,600,000 births) included more than 29,000 mothers who filled an SSRI prescription during pregnancy; among the births, there were more than 6000 stillbirths, 3600 neonatal deaths, and 1500 postnatal deaths [75]. After controlling for potential confounding factors (eg, maternal age, smoking, diabetes, and psychiatric illness), analyses found that the risks of stillbirth, neonatal death, and postnatal death were each comparable for patients who used or did not use SSRIs.

●A retrospective study used hospital birth registry data from nearly 25,000 births, including infants exposed in utero to SSRIs (n = 358) [73]. After adjusting for potential confounders (maternal age, smoking, and pregravid BMI), perinatal mortality was comparable in the in the exposed and unexposed infants (odds ratio 2, 95% CI 0.6-6).

Postnatal effects — Potential neonatal problems such as the neonatal behavioral syndrome, neurodevelopmental effects, and persistent pulmonary hypertension of the newborn are discussed separately. (See  "Antenatal exposure to selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs): Neonatal outcomes".)

Specific SSRIs — We do not consider one SSRI as "safer" or "less safe" to use during pregnancy than another, with the possible exception of paroxetine. Several studies have found that paroxetine was associated with a small increased risk for congenital cardiovascular malformations; however, other studies have found no such risk. (See 'Paroxetine' below.)

Few studies have had sufficient power to evaluate the risks associated with specific SSRIs, including the more widely studied medications, such as citalopram, fluoxetine, paroxetine, and sertraline. Newer (eg, escitalopram) and less frequently used SSRIs (eg, fluvoxamine) have been less well studied. In addition, across studies that have assessed individual SSRIs, there is substantial inconsistency in the type and magnitude of adverse events reported, which suggests that the observed associations are less likely to represent a true effect [10]. However, studies of specific SSRIs suggest that they are associated with postpartum hemorrhage, as do some studies that assessed SSRIs collectively. (See 'Postpartum hemorrhage' above.)

The following sections review studies of teratogenicity and pregnancy complications for specific SSRIs. For some specific SSRIs, there are negative findings that differ from results of studies that evaluated SSRIs collectively, which may be due in part to smaller sample sizes for specific SSRIs. As an example, SSRIs as a class are associated with a small increased risk of hypertensive disorders in pregnancy (see 'Hypertensive disorders of pregnancy' above), whereas citalopram is not. (See 'Pregnancy complications' below.)

Citalopram

Teratogenicity — Exposure to citalopram appears to be associated with little to no risk of birth defects, based upon observational studies [10,12,23,26,27,31,41,76-78]. Multiple reassuring meta-analyses have been conducted, including the following:

●A meta-analysis of seven studies found that the incidence of congenital malformations in babies who were exposed (n>7000) or not exposed (n>2,300,000) in utero to citalopram was comparable [38]. In addition, the rate of major malformations and the rate of cardiac anomalies were each comparable for the two groups.

●A systematic review identified four studies that included nearly 2 million pregnant patients who either used or did not use SSRIs; the mean duration of follow-up ranged from discharge after delivery to six years, and adjustment for potential confounding factors varied across studies [42]. A meta-analysis of three of the studies found the risk of congenital heart defects in the exposed and unexposed offspring was comparable.

●A meta-analysis included two studies of pregnant patients with psychiatric disorders (which controlled for confounding by indication) who used or did not use citalopram during the first trimester [37]. Adjustment for other potential confounding factors included maternal age, diabetes, and hypertension, as well as other factors. The risk of major congenital anomalies collectively across different organ systems was comparable in the offspring of exposed and unexposed mothers, as was the specific risk of congenital heart defects.

In some observational studies that found an association between early pregnancy exposure to citalopram and birth defects [36,79,80], the type of defect varied across studies, which suggests the findings did not represent true effects [10,34,39], and that citalopram is not a major teratogen [81].

Pregnancy complications — Most studies have found that citalopram is not associated with major pregnancy complications, except for postpartum hemorrhage:

●**Spontaneous abortion** – Multiple studies suggest that citalopram is not associated with spontaneous abortion [49]. As an example, a national registry study identified pregnant patients with depression, and found that the risk of spontaneous abortion was comparable in patients who were treated with citalopram and patients who were not exposed to antidepressants [48].

●**Hypertensive disorders of pregnancy** – Multiple studies suggest that citalopram is not associated with hypertensive disorders of pregnancy [82]. As an example, a study of an insurance claims database found that among pregnant patients with depression, the risk of preeclampsia was comparable for patients who were treated with citalopram during the second and third trimesters (n>1000) and patients who received no antidepressants (n>59,000) [83].

●**Postpartum hemorrhage** – A study of pregnant patients with mood or anxiety disorders in a nationwide insurance claims database found that use of citalopram at the time of delivery (n>800) was associated with postpartum hemorrhage (relative risk 1.5, 95% CI 1.1-2.0) [58].

Escitalopram

Teratogenicity — Several studies suggest that escitalopram is not associated with teratogenic effects [10,78]:

●A meta-analysis of three observational studies found that the incidence of congenital malformations in babies who were exposed (n>600) or not exposed (n>1,700,000) in utero to escitalopram was comparable [38]. In addition, the rate of major malformations and the rate of cardiac anomalies were each comparable for the two groups.

●A subsequent study using a nationally representative database found that the incidence of major congenital anomalies was comparable for children exposed to escitalopram during the first trimester (n = 333), and for children of mothers with unmedicated depression (n>23,000) [27]. In addition, the rate of major cardiac anomalies was comparable for the two groups.

●A meta-analysis included five studies of pregnant patients from the general population; adjustment for potential confounding factors varied across studies [37]. The risk of major congenital anomalies in the offspring of mothers who used or did not use escitalopram during pregnancy was comparable.

Pregnancy complications — Escitalopram does not appear to be associated with major pregnancy complications, except for postpartum hemorrhage:

●**Spontaneous abortion** – Multiple studies suggest that escitalopram is not associated with spontaneous abortion [49]. As an example, a national registry study identified pregnant patients with depression, and found that the risk of spontaneous abortion was comparable in patients who were treated with escitalopram and patients who were not exposed to antidepressants [48].

●**Hypertensive disorders of pregnancy** – A study of an insurance claims database found that among pregnant patients with depression, the risk of preeclampsia was comparable for patients who were treated with escitalopram during the second and third trimesters (n>1000) and patients who received no antidepressants (n>59,000) [83].

●**Postpartum hemorrhage** – A study of pregnant patients with mood or anxiety disorders in a nationwide insurance claims database found that use of escitalopram at the time of delivery (n>1000) was associated with postpartum hemorrhage (relative risk 1.6, 95% CI 1.2-2.1) [58].

Fluoxetine

Teratogenicity — Most observational studies have not found an association between use of fluoxetine during pregnancy and an increased risk of birth defects [10,12,27,80,84,85]. As an example:

●A meta-analysis of four studies (n>1,200,000 births) compared infants of mothers who used fluoxetine during pregnancy (n>52,000) with infants who were not exposed, and found that the risk of congenital malformations overall was comparable for the two groups [35].

●A meta-analysis included two studies of pregnant patients with psychiatric disorders (which controlled for confounding by indication) who used or did not use fluoxetine during the first trimester [37]. Adjustment for other potential confounding factors included maternal age, diabetes, and hypertension, as well as other nonoverlapping factors. The risk of major congenital anomalies was comparable in the offspring of exposed and unexposed mothers.

In addition, multiple studies suggest that antenatal exposure to fluoxetine is not associated specifically with congenital cardiovascular malformations [27,36,80,86]:

●A meta-analysis of four studies (nearly 1,600,000 births) compared infants of mothers who used fluoxetine during pregnancy (n>17,000) with infants who were not exposed, and found that the risk of congenital heart malformations was comparable for the two groups [27].

●A systematic review identified four studies that included nearly 2 million pregnant patients who either used or did not use SSRIs; the mean duration of follow-up ranged from discharge after delivery to six years, and adjustment for potential confounding factors varied across studies [42]. A meta-analysis of three of the studies found that the risk of congenital heart defects in the offspring who were exposed or not exposed to fluoxetine was comparable.

●A meta-analysis included three studies of pregnant patients with psychiatric disorders who used or did not use fluoxetine during the first trimester [37]. Adjustment for other potential confounding factors included maternal age, diabetes, and hypertension, as well as other nonoverlapping factors. The risk of congenital heart defects was comparable in the offspring of exposed and unexposed mothers.

Nevertheless, some studies suggest that fluoxetine may be associated with a small increased risk of teratogenicity [86]:

●A meta-analysis of six observational studies found that the incidence of major congenital malformations was greater in babies who were exposed in utero to fluoxetine (n>3000), compared with unexposed babies (n>1,200,000; odds ratio 1.3, 95% CI 1.1-1.5) [38]. For every 1000 children in each group, there were 7 more cases of malformations in the exposed group (absolute risk difference). In addition, the rate of cardiac anomalies was greater in exposed offspring (odds ratio 1.6, 95% CI 1.1-2.3; absolute risk difference of 4 per 1000).

●A subsequent study of national registries from multiple countries identified infants who were exposed to fluoxetine during the first trimester (n>6200) and infants who were not exposed (n>2,100,000); the analysis controlled for several potential confounding factors (eg, country of residence, maternal diabetes, and antenatal maternal smoking) [31]. The risk of major birth defects was greater for exposed infants than unexposed infants (odds ratio 1.3, 95% CI 1.1-1.4), as was the risk of cardiac defects (odds ratio 1.3, 95% CI 1.1-1.6).

●A subsequent case-control study examined the antenatal use of fluoxetine in mothers of infants with birth defects (n>17,000 cases) and mothers of infants without birth defects (n>9000 controls) [78]. The analysis controlled for potential confounding factors (eg, maternal obesity and smoking), and found that exposure to fluoxetine during the first trimester was greater in babies with congenital anomalies than babies with no defects. As an example, exposure was greater among infants (n = 27 cases) with right ventricular outflow tract obstruction compared with controls (odds ratio 2.0, 95% CI 1.4-3.1). Nevertheless, the authors concluded that the absolute risk was small; if the association is causal, the absolute risk would increase from 1 per 1000 children to 2 per 1000.

One problem in studying whether specific SSRIs such as fluoxetine are associated with teratogenicity is that most studies are underpowered to detect the effects of a particular SSRI. To mitigate this problem, investigators have developed Bayesian analyses that use a known pretest probability for the association, based upon previous studies. This enables one to estimate the effect of the drug more precisely. In a study of nearly 28,000 infants that used this approach and controlled for maternal race, education, smoking, and prepregnancy body weight, in-utero fluoxetine exposure was associated with a twofold increased risk of right ventricular outflow obstruction and craniosynostosis [78]. This supports the idea that there may be an increased risk for defects with fluoxetine, but that the absolute magnitude of such a risk is likely to be small since these defects are rare.

Pregnancy complications — Fluoxetine does not appear to be associated with major pregnancy complications, except for postpartum hemorrhage:

●**Spontaneous abortion** – Multiple studies suggest that fluoxetine is not associated with spontaneous abortion [49]. As an example, a national registry study identified pregnant patients with depression, and found that the risk of miscarriage was comparable in patients who were treated with fluoxetine and patients who were not exposed to antidepressants [48].

●**Hypertensive disorders of pregnancy** – Multiple studies suggest that fluoxetine is not associated with hypertensive disorders of pregnancy [82]. As an example, a study of an insurance claims database found that among pregnant patients with depression, the risk of preeclampsia was comparable for patients who were treated with fluoxetine during the second and third trimesters (n>5000) and patients who received no antidepressants (n>59,000) [83].

●**Postpartum hemorrhage** – A study of pregnant patients with mood or anxiety disorders in a nationwide insurance claims database found that use of fluoxetine at the time of delivery (n>3000) was associated with postpartum hemorrhage (relative risk 1.5, 95% CI 1.3-1.8) [58].

Fluvoxamine

Teratogenicity — No association between first trimester fluvoxamine exposure and teratogenicity has been found, but this drug has been studied less than other SSRIs [11,23]. Two meta-analyses of four observational studies each found that the incidence of congenital malformations in babies who were exposed (n>400) or not exposed (n>1,600,000) in utero to fluvoxamine was comparable [37,38]. In addition, the rate of major malformations and the rate of cardiac anomalies were each comparable for the two groups.

Pregnancy complications — A case-control study of administrative health data found that fluvoxamine was not associated with pregnancy induced hypertension; however, the number of exposures to fluvoxamine for the entire sample of cases plus controls was small [82].

Paroxetine

Teratogenicity — Although some evidence suggests that paroxetine may be associated with a small absolute increase in congenital heart defects [25,87], results across different observational studies are inconsistent [10].

Studies that suggest first trimester use of paroxetine is not associated with an excess risk of congenital cardiac anomalies include the following [12,36,80,88,89]:

●A systematic review identified four studies that included nearly 2 million pregnant patients who either used or did not use SSRIs; the mean duration of follow-up ranged from discharge after delivery to six years, and adjustment for potential confounding factors varied across studies [42]. A meta-analysis of three of the studies found that the risk of congenital heart defects in the offspring who were exposed or not exposed to paroxetine was comparable (odds ratio 1.0, 95% CI 0.8-1.2).

●In a subsequent study of national registries from multiple countries (n>2,100,000 pregnancies) that controlled for several potential confounding factors, the risk of cardiac malformations among infants (n>2800) exposed to paroxetine during the first trimester and infants not exposed was comparable [31].

●A study used prospectively collected data to compare the incidence of cardiovascular birth defects following exposure to paroxetine (n = 1174) with the incidence following exposure to drugs that are considered safe in pregnancy (n = 1174); the rate of defects for both groups was 0.7 percent [90].

By contrast, several studies support an association between in-utero paroxetine exposure and cardiac defects [27,78,79,91]. However, the results suggest that the increased risk is marginal and the absolute risk is small. In a meta-analysis of 18 studies, first trimester exposure to paroxetine (n>20,000) was associated with a slightly elevated risk for cardiac defects (odds ratio 1.3, 95% CI 1.1-1.5) [92].

Pregnancy complications — Antenatal exposure to paroxetine does not appear to be associated with spontaneous abortion. However, two studies have yielded contradictory results regarding exposure to paroxetine and hypertensive disorders of pregnancy, and one study suggests that paroxetine is associated with an increased risk of postpartum hemorrhage.

●**Spontaneous abortion** – Multiple studies suggest that paroxetine is not associated with spontaneous abortion [49]. As an example, a national registry study identified pregnant patients with depression, and found that the risk of miscarriage was comparable in patients who were treated with paroxetine and patients who were not exposed to antidepressants [48].

●**Hypertensive disorders of pregnancy** – It is not clear if paroxetine is associated with hypertensive disorders of pregnancy due to conflicting findings across studies:

•A study of an insurance claims database found that among pregnant patients with depression, the risk of preeclampsia was comparable for patients who were treated with paroxetine during the second and third trimesters (n>3000) and patients who received no antidepressants (n>59,000) [83].

•An observational study of an administrative health care dataset examined use of paroxetine among pregnant patients with pregnancy induced hypertension (n>1200 cases) and pregnant patients without pregnancy induced hypertension (n>12,000 controls) [82]. After adjusting for potential confounding factors (eg, maternal age, depression, and use of other medications), the analyses found that exposure to paroxetine was greater in patients with hypertension than controls (odds ratio 1.81, 95% CI 1.02-3.23). However, there were only 18 cases of hypertension with exposure to paroxetine.

●**Postpartum hemorrhage** – A study of pregnant patients with mood or anxiety disorders in a nationwide insurance claims database found that use of paroxetine at the time of delivery (n>2000) was associated with postpartum hemorrhage (relative risk 1.4, 95% CI 1.1-1.7) [58].

Sertraline

Maternal and fetal concentrations — Concentrations of sertraline in fetal circulation appear to be relatively low, compared with maternal circulation. A prospective observational study assessed maternal serum and cord blood concentrations at delivery in six mother-infant pairs [93]. The median serum and cord blood concentrations were 15 and 6 ng/mL. In addition, there was no correlation between maternal serum concentrations and cord blood concentrations of sertraline; this suggests a relatively low penetration of sertraline into fetal circulation, which supports the view that the drug is relatively safe during pregnancy.

Teratogenicity — Several reviews have found that in most studies, early pregnancy exposure to sertraline was not associated with major congenital abnormalities collectively across different organ systems, nor with cardiovascular malformations in particular [10,86,94]. Among the relatively few studies that found an increased risk for some birth defects, the absolute risk appeared to be low [36,95].

Observational studies that found sertraline was not associated with birth defects include the following [12,23,27,78]:

●A meta-analysis of six studies found that the incidence of congenital malformations in babies who were exposed (n>4000) or not exposed (n>2,300,000) in utero to sertraline was comparable [38]. In addition, the rate of major malformations collectively and the rate of cardiac anomalies were each comparable for the two groups.

●A systematic review identified four studies that included nearly 2 million pregnant patients who either used or did not use SSRIs; the mean duration of follow-up ranged from discharge after delivery to six years, and adjustment for potential confounding factors varied across studies [42]. A meta-analysis of three of the studies found that the risk of congenital heart defects in the offspring who were exposed or not exposed to sertraline was comparable (odds ratio 1.0, 95% CI 0.8-1.2).

●A subsequent study collected data from national registries from multiple countries (n>2,100,000 pregnancies) and controlled for several potential confounding factors; the risk of major birth defects among infants (n>7000) exposed to sertraline during the first trimester and infants not exposed was comparable, as was the risk of cardiac defects [31].

In studies that have observed an association between antenatal sertraline exposure and congenital anomalies, the analyses may not have controlled for relevant confounding factors, such as depression and other indications for the SSRI. As an example, a meta-analysis of 13 studies included pregnant patients who received sertraline in the first trimester and pregnant patients in the general population [37]. The risk of congenital heart defects was greater in the offspring of patients treated with sertraline (relative risk 1.4, 95% CI 1.1-1.8). However, some of the studies had limited control for potential confounders. More so, in a second analysis that was restricted to the three studies that included only pregnant patients with psychiatric diagnoses, who either received sertraline or did not, the risk in the two groups was comparable (relative risk 1.1, 95% CI 0.9-1.4). By including only pregnant patients with psychiatric diagnoses, the second meta-analysis controlled for confounding by indication.

Pregnancy complications — Sertraline does not appear to be associated with major pregnancy complications, except for postpartum hemorrhage:

●**Spontaneous abortion** – Multiple studies suggest that sertraline is not associated with spontaneous abortion [49]. As an example, a national registry study identified pregnant patients with depression, and found that the risk of spontaneous abortion was comparable in patients who were treated with sertraline and patients who were not exposed to antidepressants [48].

●**Hypertensive disorders of pregnancy** – Multiple studies suggest that sertraline is not associated with hypertensive disorders of pregnancy [82]. As an example, a study of an insurance claims database found that among pregnant patients with depression, the risk of preeclampsia was comparable for patients who were treated with sertraline during the second and third trimesters (n>7000) and patients who received no antidepressants (n>59,000) [83].

●**Postpartum hemorrhage** – A study of pregnant patients with mood or anxiety disorders in a nationwide insurance claims database found that use of sertraline at the time of delivery (n>4000) was associated with postpartum hemorrhage (relative risk 1.3, 95% CI 1.1-1.5) [58].

SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS PLUS BENZODIAZEPINES —

It is not clear if the combination of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) plus benzodiazepines is associated with major congenital malformations, due to limited data that are available and the conflicting results across studies.

Evidence that suggests antenatal SSRIs plus benzodiazepines may be associated with teratogenic effects includes a meta-analysis of three studies, which found that the risk of major congenital malformations was greater in the offspring of mothers treated with antidepressants plus benzodiazepines in the first trimester, compared with the offspring of unexposed mothers (sample sizes not reported) [96]. However, the meta-analysis included all antidepressants rather than focusing upon SSRIs.

In addition, other studies not included in the meta-analysis have found that concurrent treatment with SSRIs and benzodiazepines was not associated birth defects. As an example, a national registry study included pregnant patients with first trimester exposure to SSRIs plus benzodiazepines (exposed, n = 400) and the general population of pregnant patients (unexposed, n>1.2 million) [29]. After adjusting for potential confounding factors (eg, maternal age, smoking, and body mass index), the analyses found that in the exposed and unexposed groups, the risk of relatively severe congenital malformations collectively across organ systems was comparable, as was the risk of cardiovascular defects. Another study, using national registry data from five countries and controlling for potential confounds, also found that the combination was not associated with major birth defects [31].

Additional information about the teratogenic and postnatal effects of benzodiazepines is discussed separately. (See  "Teratogenicity, pregnancy complications, and postnatal risks of antipsychotics, benzodiazepines, lithium, and neuromodulation", section on 'Benzodiazepines'.)

ANTIDEPRESSANTS OTHER THAN SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS —

The potential adverse antenatal consequences that may be associated with antidepressants other than selective serotonin reuptake inhibitors are discussed separately. (See  "Antenatal use of antidepressants and risks of teratogenicity and adverse pregnancy outcomes: Drugs other than selective serotonin reuptake inhibitors".)

OTHER MEDICATIONS AND ELECTROCONVULSIVE THERAPY —

The teratogenic and postnatal effects of anticonvulsants, antipsychotics, benzodiazepines, lithium, and electroconvulsive therapy are discussed separately. (See  "Risks associated with epilepsy during pregnancy and the postpartum period", section on 'Effects of ASMs on the fetus and child' and  "Teratogenicity, pregnancy complications, and postnatal risks of antipsychotics, benzodiazepines, lithium, and neuromodulation".)

BREASTFEEDING —

The safety of antidepressants in lactating patients is discussed separately. (See  "Safety of infant exposure to antidepressants and benzodiazepines through breastfeeding".)

SOCIETY GUIDELINE LINKS —

Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See  "Society guideline links: Depressive disorders".)

SUMMARY

●**Choosing treatment** – Options for treating depressed pregnant patients include psychotherapy and pharmacotherapy. Moderate to severe maternal major depression poses risks to both the mother and fetus that often outweigh the possible risks associated with antidepressants. (See  "Antenatal unipolar major depression: Treatment of severe depression".)

●**Quality of evidence** – Information about the risks of antidepressants during pregnancy comes from observational studies. These low- to moderate-quality studies can yield associations confounded by indication, severity of illness, and unmeasured factors. (See 'Limitations of the evidence' above.)

●**Use of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)** – SSRIs are used more widely for antenatal depression than other antidepressants, and more is known about the antenatal risks of SSRIs. Studies that examine the risks of SSRIs primarily evaluate the drugs collectively rather than individually. (See 'Selective serotonin reuptake inhibitors' above.)

●**Teratogenicity** – First trimester exposure to SSRIs is associated with a low risk of teratogenicity, and individual SSRIs as well as SSRIs as a group are not considered major teratogens. Although some data suggest that SSRIs (particularly paroxetine) may be associated with a small absolute increase in congenital heart defects, several studies have found no such association. (See 'Teratogenicity' above and 'Teratogenicity' above.)

●**Pregnancy complications** – SSRIs are associated with little to no risk of miscarriage and gestational diabetes. It is possible that SSRI exposure during the third trimester is associated with an increased risk for postpartum hemorrhage. (See 'Pregnancy complications' above.)

●**Preterm birth** – In-utero exposure to SSRIs is associated with preterm birth (eg, <37 weeks gestational age), and a small reduction in gestational age at birth that is probably not clinically significant. (See 'Preterm birth' above.)

●**Low birth weight** – It is not clear if SSRIs are associated with low birth weight. (See 'Low birth weight' above.)

●**Apgar scores** – It remains unknown whether antenatal exposure to SSRIs is associated with low Apgar scores. (See 'Apgar score' above.)

●**Perinatal death** – SSRIs do not appear to be associated with perinatal death. (See 'Perinatal death' above.)

●**Specific SSRIs** – We do not consider one SSRI to be safer or less safe than another to use during pregnancy, with the possible exception of paroxetine. Several studies have found that paroxetine was associated with a small increased risk for congenital cardiovascular malformations; however, other studies have found no such risk. (See 'Specific SSRIs' above and 'Paroxetine' above.)

# REFERENCES

* Petersen I, Gilbert RE, Evans SJ, et al. Pregnancy as a major determinant for discontinuation of antidepressants: an analysis of data from The Health Improvement Network. J Clin Psychiatry 2011; 72:979.
* Bakker MK, Kölling P, van den Berg PB, et al. Increase in use of selective serotonin reuptake inhibitors in pregnancy during the last decade, a population-based cohort study from the Netherlands. Br J Clin Pharmacol 2008; 65:600.
* Munk-Olsen T, Gasse C, Laursen TM. Prevalence of antidepressant use and contacts with psychiatrists and psychologists in pregnant and postpartum women. Acta Psychiatr Scand 2012; 125:318.
* Jimenez-Solem E, Andersen JT, Petersen M, et al. Prevalence of antidepressant use during pregnancy in Denmark, a nation-wide cohort study. PLoS One 2013; 8:e63034.
* Malm H, Sourander A, Gissler M, et al. Pregnancy Complications Following Prenatal Exposure to SSRIs or Maternal Psychiatric Disorders: Results From Population-Based National Register Data. Am J Psychiatry 2015; 172:1224.
* Mitchell AA, Gilboa SM, Werler MM, et al. Medication use during pregnancy, with particular focus on prescription drugs: 1976-2008. Am J Obstet Gynecol 2011; 205:51.e1.
* Huybrechts KF, Palmsten K, Mogun H, et al. National trends in antidepressant medication treatment among publicly insured pregnant women. Gen Hosp Psychiatry 2013; 35:265.
* Andrade SE, Raebel MA, Brown J, et al. Use of antidepressant medications during pregnancy: a multisite study. Am J Obstet Gynecol 2008; 198:194.e1.
* Hayes RM, Wu P, Shelton RC, et al. Maternal antidepressant use and adverse outcomes: a cohort study of 228,876 pregnancies. Am J Obstet Gynecol 2012; 207:49.e1.
* Byatt N, Deligiannidis KM, Freeman MP. Antidepressant use in pregnancy: a critical review focused on risks and controversies. Acta Psychiatr Scand 2013; 127:94.
* Huybrechts KF, Palmsten K, Avorn J, et al. Antidepressant use in pregnancy and the risk of cardiac defects. N Engl J Med 2014; 370:2397.
* Nordeng H, van Gelder MM, Spigset O, et al. Pregnancy outcome after exposure to antidepressants and the role of maternal depression: results from the Norwegian Mother and Child Cohort Study. J Clin Psychopharmacol 2012; 32:186.
* McAllister-Williams RH, Baldwin DS, Cantwell R, et al. British Association for Psychopharmacology consensus guidance on the use of psychotropic medication preconception, in pregnancy and postpartum 2017. J Psychopharmacol 2017; 31:519.
* Sujan AC, Rickert ME, Öberg AS, et al. Associations of Maternal Antidepressant Use During the First Trimester of Pregnancy With Preterm Birth, Small for Gestational Age, Autism Spectrum Disorder, and Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Offspring. JAMA 2017; 317:1553.
* Stewart DE. Clinical practice. Depression during pregnancy. N Engl J Med 2011; 365:1605.
* Chisolm MS, Payne JL. Management of psychotropic drugs during pregnancy. BMJ 2016; 532:h5918.
* Susser LC, Sansone SA, Hermann AD. Selective serotonin reuptake inhibitors for depression in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2016; 215:722.
* Payne JL. Psychopharmacology in Pregnancy and Breastfeeding. Med Clin North Am 2019; 103:629.
* Chaudron LH. Complex challenges in treating depression during pregnancy. Am J Psychiatry 2013; 170:12.
* Howard LM, Molyneaux E, Dennis CL, et al. Non-psychotic mental disorders in the perinatal period. Lancet 2014; 384:1775.
* Yonkers KA, Blackwell KA, Glover J, Forray A. Antidepressant use in pregnant and postpartum women. Annu Rev Clin Psychol 2014; 10:369.
* Florida Medicaid Drug Therapy Management Program for Behavioral Health: Psychotherapeutic Medication Treatment Guidelines. 2015 Treatment of Mood Disorders During Pregnancy. http://www.medicaidmentalhealth.org/ViewGuideline.cfm?GuidelineID=102 (Accessed on August 07, 2019).
* Reis M, Källén B. Delivery outcome after maternal use of antidepressant drugs in pregnancy: an update using Swedish data. Psychol Med 2010; 40:1723.
* Kulin NA, Pastuszak A, Sage SR, et al. Pregnancy outcome following maternal use of the new selective serotonin reuptake inhibitors: a prospective controlled multicenter study. JAMA 1998; 279:609.
* Greene MF. Teratogenicity of SSRIs--serious concern or much ado about little? N Engl J Med 2007; 356:2732.
* Louik C, Lin AE, Werler MM, et al. First-trimester use of selective serotonin-reuptake inhibitors and the risk of birth defects. N Engl J Med 2007; 356:2675.
* Ban L, Gibson JE, West J, et al. Maternal depression, antidepressant prescriptions, and congenital anomaly risk in offspring: a population-based cohort study. BJOG 2014; 121:1471.
* Simon GE, Cunningham ML, Davis RL. Outcomes of prenatal antidepressant exposure. Am J Psychiatry 2002; 159:2055.
* Reis M, Källén B. Combined use of selective serotonin reuptake inhibitors and sedatives/hypnotics during pregnancy: risk of relatively severe congenital malformations or cardiac defects. A register study. BMJ Open 2013; 3.
* Vasilakis-Scaramozza C, Aschengrau A, Cabral H, Jick SS. Antidepressant use during early pregnancy and the risk of congenital anomalies. Pharmacotherapy 2013; 33:693.
* Furu K, Kieler H, Haglund B, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine in early pregnancy and risk of birth defects: population based cohort study and sibling design. BMJ 2015; 350:h1798.
* Ornoy A, Koren G. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors during Pregnancy: Do We Have Now More Definite Answers Related to Prenatal Exposure? Birth Defects Res 2017; 109:898.
* Jordan S, Morris JK, Davies GI, et al. Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) Antidepressants in Pregnancy and Congenital Anomalies: Analysis of Linked Databases in Wales, Norway and Funen, Denmark. PLoS One 2016; 11:e0165122.
* Bérard A, Zhao JP, Sheehy O. Antidepressant use during pregnancy and the risk of major congenital malformations in a cohort of depressed pregnant women: an updated analysis of the Quebec Pregnancy Cohort. BMJ Open 2017; 7:e013372.
* Grigoriadis S, VonderPorten EH, Mamisashvili L, et al. Antidepressant exposure during pregnancy and congenital malformations: is there an association? A systematic review and meta-analysis of the best evidence. J Clin Psychiatry 2013; 74:e293.
* Alwan S, Reefhuis J, Rasmussen SA, et al. Use of selective serotonin-reuptake inhibitors in pregnancy and the risk of birth defects. N Engl J Med 2007; 356:2684.
* Gao SY, Wu QJ, Sun C, et al. Selective serotonin reuptake inhibitor use during early pregnancy and congenital malformations: a systematic review and meta-analysis of cohort studies of more than 9 million births. BMC Med 2018; 16:205.
* National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Antenatal and postnatal mental health: clinical management and service guidance. NICE clinical guideline 192. December 2014. http://www.nice.org.uk/guidance/cg192 (Accessed on October 18, 2015).
* Wemakor A, Casson K, Garne E, et al. Selective serotonin reuptake inhibitor antidepressant use in first trimester pregnancy and risk of specific congenital anomalies: a European register-based study. Eur J Epidemiol 2015; 30:1187.
* Centers for Disease Control and Prevention. Congenital Heart Defects (CHD). Data and Statistics on Congenital Heart Defects, Number of U.S. Babies Born with CHDs. https://www.cdc.gov/ncbddd/heartdefects/data.html (Accessed on October 24, 2021).
* Knudsen TM, Hansen AV, Garne E, Andersen AM. Increased risk of severe congenital heart defects in offspring exposed to selective serotonin-reuptake inhibitors in early pregnancy--an epidemiological study using validated EUROCAT data. BMC Pregnancy Childbirth 2014; 14:333.
* Wang S, Yang L, Wang L, et al. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) and the Risk of Congenital Heart Defects: A Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. J Am Heart Assoc 2015; 4.
* Petersen I, Evans SJ, Gilbert R, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and congenital heart anomalies: comparative cohort studies of women treated before and during pregnancy and their children. J Clin Psychiatry 2016; 77:e36.
* Daud AN, Bergman JE, Kerstjens-Frederikse WS, et al. The Risk of Congenital Heart Anomalies Following Prenatal Exposure to Serotonin Reuptake Inhibitors-Is Pharmacogenetics the Key? Int J Mol Sci 2016; 17.
* Daud ANA, Bergman JEH, Kerstjens-Frederikse WS, et al. Prenatal exposure to serotonin reuptake inhibitors and congenital heart anomalies: an exploratory pharmacogenetics study. Pharmacogenomics 2017; 18:987.
* Nembhard WN, Tang X, Hu Z, et al. Maternal and infant genetic variants, maternal periconceptional use of selective serotonin reuptake inhibitors, and risk of congenital heart defects in offspring: population based study. BMJ 2017; 356:j832.
* Almeida ND, Basso O, Abrahamowicz M, et al. Risk of Miscarriage in Women Receiving Antidepressants in Early Pregnancy, Correcting for Induced Abortions. Epidemiology 2016; 27:538.
* Kjaersgaard MI, Parner ET, Vestergaard M, et al. Prenatal antidepressant exposure and risk of spontaneous abortion - a population-based study. PLoS One 2013; 8:e72095.
* Andersen JT, Andersen NL, Horwitz H, et al. Exposure to selective serotonin reuptake inhibitors in early pregnancy and the risk of miscarriage. Obstet Gynecol 2014; 124:655.
* Johansen RL, Mortensen LH, Andersen AM, et al. Maternal use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of miscarriage - assessing potential biases. Paediatr Perinat Epidemiol 2015; 29:72.
* Martin FZ, Madley-Dowd PC, Ahlqvist VH, et al. First trimester antidepressant use and miscarriage: a population-based cohort study using Clinical Practice Research Datalink GOLD. Br J Gen Pract 2025; 75:e843.
* Guan HB, Wei Y, Wang LL, et al. Prenatal Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Use and Associated Risk for Gestational Hypertension and Preeclampsia: A Meta-Analysis of Cohort Studies. J Womens Health (Larchmt) 2018; 27:791.
* Desaunay P, Eude LG, Dreyfus M, et al. Benefits and Risks of Antidepressant Drugs During Pregnancy: A Systematic Review of Meta-analyses. Paediatr Drugs 2023; 25:247.
* Dandjinou M, Sheehy O, Bérard A. Antidepressant use during pregnancy and the risk of gestational diabetes mellitus: a nested case-control study. BMJ Open 2019; 9:e025908.
* Bruning AH, Heller HM, Kieviet N, et al. Antidepressants during pregnancy and postpartum hemorrhage: a systematic review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2015; 189:38.
* Heller HM, Ravelli ACJ, Bruning AHL, et al. Increased postpartum haemorrhage, the possible relation with serotonergic and other psychopharmacological drugs: a matched cohort study. BMC Pregnancy Childbirth 2017; 17:166.
* Jiang HY, Xu LL, Li YC, et al. Antidepressant use during pregnancy and risk of postpartum hemorrhage: A systematic review and meta-analysis. J Psychiatr Res 2016; 83:160.
* Palmsten K, Hernández-Díaz S, Huybrechts KF, et al. Use of antidepressants near delivery and risk of postpartum hemorrhage: cohort study of low income women in the United States. BMJ 2013; 347:f4877.
* Lindqvist PG, Nasiell J, Gustafsson LL, Nordstrom L. Selective serotonin reuptake inhibitor use during pregnancy increases the risk of postpartum hemorrhage and anemia: a hospital-based cohort study. J Thromb Haemost 2014; 12:1986.
* Grzeskowiak LE, McBain R, Dekker GA, Clifton VL. Antidepressant use in late gestation and risk of postpartum haemorrhage: a retrospective cohort study. BJOG 2016; 123:1929.
* Hanley GE, Smolina K, Mintzes B, et al. Postpartum Hemorrhage and Use of Serotonin Reuptake Inhibitor Antidepressants in Pregnancy. Obstet Gynecol 2016; 127:553.
* Lupattelli A, Spigset O, Koren G, Nordeng H. Risk of vaginal bleeding and postpartum hemorrhage after use of antidepressants in pregnancy: a study from the Norwegian Mother and Child Cohort Study. J Clin Psychopharmacol 2014; 34:143.
* Kim DR, Pinheiro E, Luther JF, et al. Is third trimester serotonin reuptake inhibitor use associated with postpartum hemorrhage? J Psychiatr Res 2016; 73:79.
* Yang A, Ciolino JD, Pinheiro E, et al. Neonatal Discontinuation Syndrome in Serotonergic Antidepressant-Exposed Neonates. J Clin Psychiatry 2017; 78:605.
* Yonkers KA, Gilstad-Hayden K, Forray A, Lipkind HS. Association of Panic Disorder, Generalized Anxiety Disorder, and Benzodiazepine Treatment During Pregnancy With Risk of Adverse Birth Outcomes. JAMA Psychiatry 2017; 74:1145.
* Huang H, Coleman S, Bridge JA, et al. A meta-analysis of the relationship between antidepressant use in pregnancy and the risk of preterm birth and low birth weight. Gen Hosp Psychiatry 2014; 36:13.
* Ross LE, Grigoriadis S, Mamisashvili L, et al. Selected pregnancy and delivery outcomes after exposure to antidepressant medication: a systematic review and meta-analysis. JAMA Psychiatry 2013; 70:436.
* Eke AC, Saccone G, Berghella V. Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) use during pregnancy and risk of preterm birth: a systematic review and meta-analysis. BJOG 2016; 123:1900.
* Molenaar NM, Houtman D, Bijma HH, et al. Dose-effect of maternal serotonin reuptake inhibitor use during pregnancy on birth outcomes: A prospective cohort study. J Affect Disord 2020; 267:57.
* Huybrechts KF, Sanghani RS, Avorn J, Urato AC. Preterm birth and antidepressant medication use during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2014; 9:e92778.
* Zhao X, Liu Q, Cao S, et al. A meta-analysis of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) use during prenatal depression and risk of low birth weight and small for gestational age. J Affect Disord 2018; 241:563.
* Winterfeld U, Klinger G, Panchaud A, et al. Pregnancy outcome following maternal exposure to mirtazapine: a multicenter, prospective study. J Clin Psychopharmacol 2015; 35:250.
* Kivistö J, Lehto SM, Halonen K, et al. Maternal Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Lengthening of the Umbilical Cord: Indirect Evidence of Increased Foetal Activity-A Retrospective Cohort Study. PLoS One 2016; 11:e0154628.
* Jimenez-Solem E, Andersen JT, Petersen M, et al. SSRI use during pregnancy and risk of stillbirth and neonatal mortality. Am J Psychiatry 2013; 170:299.
* Stephansson O, Kieler H, Haglund B, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy and risk of stillbirth and infant mortality. JAMA 2013; 309:48.
* Malm H, Klaukka T, Neuvonen PJ. Risks associated with selective serotonin reuptake inhibitors in pregnancy. Obstet Gynecol 2005; 106:1289.
* Sivojelezova A, Shuhaiber S, Sarkissian L, et al. Citalopram use in pregnancy: prospective comparative evaluation of pregnancy and fetal outcome. Am J Obstet Gynecol 2005; 193:2004.
* Reefhuis J, Devine O, Friedman JM, et al. Specific SSRIs and birth defects: Bayesian analysis to interpret new data in the context of previous reports. BMJ 2015; 351:h3190.
* Malm H, Artama M, Gissler M, Ritvanen A. Selective serotonin reuptake inhibitors and risk for major congenital anomalies. Obstet Gynecol 2011; 118:111.
* Pedersen LH, Henriksen TB, Vestergaard M, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors in pregnancy and congenital malformations: population based cohort study. BMJ 2009; 339:b3569.
* Briggs GG, Freeman RK. Citalopram. In: Drugs in Pregnancy and Lactation, Tenth Edition, Wolters Kluwer, Philadelphia 2015. p.281.
* De Vera MA, Bérard A. Antidepressant use during pregnancy and the risk of pregnancy-induced hypertension. Br J Clin Pharmacol 2012; 74:362.
* Palmsten K, Huybrechts KF, Michels KB, et al. Antidepressant use and risk for preeclampsia. Epidemiology 2013; 24:682.
* Addis A, Koren G. Safety of fluoxetine during the first trimester of pregnancy: a meta-analytical review of epidemiological studies. Psychol Med 2000; 30:89.
* Briggs GG, Freeman RK. Fluoxetine. In: Drugs in Pregnancy and Lactation, Tenth Edition, Wolters Kluwer, Philadelphia 2015. p.563.
* Myles N, Newall H, Ward H, Large M. Systematic meta-analysis of individual selective serotonin reuptake inhibitor medications and congenital malformations. Aust N Z J Psychiatry 2013; 47:1002.
* Briggs GG, Freeman RK. Paroxetine. In: Drugs in Pregnancy and Lactation, Tenth Edition, Wolters Kluwer, Philadelphia 2015. p.1060.
* Cole JA, Ephross SA, Cosmatos IS, Walker AM. Paroxetine in the first trimester and the prevalence of congenital malformations. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007; 16:1075.
* Diav-Citrin O, Shechtman S, Weinbaum D, et al. Paroxetine and fluoxetine in pregnancy: a prospective, multicentre, controlled, observational study. Br J Clin Pharmacol 2008; 66:695.
* Einarson A, Pistelli A, DeSantis M, et al. Evaluation of the risk of congenital cardiovascular defects associated with use of paroxetine during pregnancy. Am J Psychiatry 2008; 165:749.
* Wurst KE, Poole C, Ephross SA, Olshan AF. First trimester paroxetine use and the prevalence of congenital, specifically cardiac, defects: a meta-analysis of epidemiological studies. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2010; 88:159.
* Bérard A, Iessa N, Chaabane S, et al. The risk of major cardiac malformations associated with paroxetine use during the first trimester of pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol 2016; 81:589.
* Paulzen M, Goecke TW, Stickeler E, et al. Sertraline in pregnancy - Therapeutic drug monitoring in maternal blood, amniotic fluid and cord blood. J Affect Disord 2017; 212:1.
* Bérard A, Zhao JP, Sheehy O. Sertraline use during pregnancy and the risk of major malformations. Am J Obstet Gynecol 2015; 212:795.e1.
* Briggs GG, Freeman RK. Sertraline. In: Drugs in Pregnancy and Lactation, Tenth Edition, Wolters Kluwer, Philadelphia 2015. p.1253.
* Grigoriadis S, Graves L, Peer M, et al. Benzodiazepine Use During Pregnancy Alone or in Combination With an Antidepressant and Congenital Malformations: Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Psychiatry 2019; 80.Topic 89067 Version 29.0


---

## 🔗 Связи в атласе:

* 📂 **Родительский раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]

* 🔄 **Смежные темы раздела:**

  - [[Депрессия у взрослых — общие принципы и прогноз]]

  - [[Детская униполярная депрессия и фармакотерапия — общие принципы]]